瑞戈非尼：mCRC、GIST、HCC 中的多激酶抑制剂（TKI）

瑞戈非尼（商品名 Stivarga）是口服多激酶抑制剂，可抑制多种参与肿瘤生长、血管新生和免疫调节的酪氨酸激酶。2012 年获美国批准、2013 年获欧盟批准，用于已治疗的转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤（GIST）和肝细胞癌（HCC）。

瑞戈非尼属其他系统治疗失败后的备用方案。CORRECT（mCRC）、GRID（GIST）与 RESORCE（HCC）等关键研究显示总生存的中度获益，临床实践中需与毒性谱综合考量。

作用机制

瑞戈非尼对多类激酶具有不同选择性的抑制作用：

• 血管新生激酶：VEGFR1、2、3、TIE2
• 基质激酶：PDGFR α 与 β、FGFR1 与 2
• 致癌激酶：KIT、RET、RAF、BRAF
• 免疫调节激酶如 CSF1R

多靶点作用抑制肿瘤血管新生、减少基质支持，并对带有激活致癌基因（如 GIST 中 KIT 或 RAF 通路）的肿瘤细胞产生直接抗增殖效应。

瑞戈非尼在肝脏经 CYP3A4 代谢为两种活性代谢物（M-2、M-5），亦贡献于临床疗效。

适应症

• 转移性结直肠癌（mCRC）：在所有既定方案失败后（氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF 与抗 EGFR）
• 胃肠道间质瘤（GIST）：伊马替尼与舒尼替尼失败后
• 肝细胞癌（HCC）：索拉非尼治疗后

瑞戈非尼未获批一线治疗，也未在化疗联合方案中确立。

剂量与用法

标准剂量：每日一次 160 mg（4 片 40 mg），连续 21 天后停药 7 天，每周期 28 天。

每日同一时间服用，最好在低脂轻餐后（少于 600 kcal、脂肪低于 30 %）。高脂餐可降低生物利用度。

剂量调整：出现明显毒性时可分步降至 120 mg、80 mg 或更低。部分医生采用剂量递增方案（REDOS 研究）：从 80 mg 起每周递增以减少毒性。

随访：前 2 个月每周一次，之后每 2 至 4 周一次，评估皮肤反应、血常规、肝功能、血压及临床症状。

不良反应

非常常见：手足皮肤反应（HFSR）、腹泻、疲劳、食欲不振、高血压、黏膜炎、声音改变（声嘶）、肝转氨酶升高、胆红素升高、贫血、血小板减少。

常见：皮疹、瘙痒、体重下降、恶心、呕吐、头痛、震颤、发热、感染、蛋白尿、甲状腺功能减退、伤口愈合障碍。

偶见和罕见：肝毒性反应至肝衰竭、消化道穿孔、瘘管形成、严重出血、高血压危象、可逆性后部白质脑病综合征（PRES）、血栓栓塞事件。

手足皮肤反应：

• 最常见的剂量限制性不良反应；多见于前 2 至 8 周
• 症状：手足部位疼痛性发红、肿胀、水疱、角化过度
• 预防：穿宽松柔软鞋、避免压点、治疗前修足、规律使用含尿素霜
• 处理：减量或暂停、护肤产品，重症外用糖皮质激素

肝毒性：前 2 个月至少每 2 周监测肝功能；明显升高时应暂停或停药。

相互作用

• 强 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、利托那韦）：浓度升高，减量或避免合用
• 强 CYP3A4 诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、贯叶连翘）：浓度下降，尽量避免合用
• UGT1A1 或 UGT1A9 底物（伊立替康）：毒性可能增加
• BCRP 底物（甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀）：合并用药浓度升高
• 抗凝药：出血风险增加，监测 INR
• 活疫苗：禁用

特殊注意事项

妊娠：禁用。男女患者治疗期间及之后至少 8 周内应可靠避孕。

哺乳期：禁用。

手术：因伤口愈合障碍及出血风险，择期手术前至少停药 2 周，待愈合完全后再继续。

高血压：定期监测血压，必要时调整降压治疗。

甲状腺功能：定期检测 TSH，甲减常见且易替代治疗。

患者沟通：瑞戈非尼治疗具挑战性，前几周尤其如此。坦诚说明可能的皮肤反应、疲劳与消化道症状，有助于患者及早应对、避免擅自停药。

生活质量：试验评估显示，许多患者尽管有毒性仍可保持生活质量，前提是严格的不良反应管理。

相关物质

• Sorafenib，HCC 与 RCC 的前代 TKI
• Sunitinib，另一多激酶抑制剂
• Dasatinib，BCR-ABL 与 SRC 抑制剂
• Fruquintinib，高选择性 VEGFR TKI
• Sotorasib，KRAS G12C 抑制剂

常见问题

来源

• EMA Stivarga（瑞戈非尼）EPAR
• BfArM 德国联邦药品和医疗器械研究所
• AWMF 肿瘤学指南 CRC、GIST、HCC
• Gelbe Liste 瑞戈非尼专论