Aflibercept : piège à VEGF dans la DMLA, l'OMD et le CCRm
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des domaines extracellulaires humains des récepteurs VEGFR1 et VEGFR2 et du fragment Fc d'une IgG1 humaine. Il agit comme « piège à VEGF », fixant et neutralisant avec une forte affinité le VEGF A, le VEGF B et le facteur de croissance placentaire (PlGF). En inhibant l'angiogenèse et la perméabilité vasculaire, l'aflibercept est utilisé dans deux champs très différents : ophtalmologie (Eylea) et oncologie (Zaltrap).
En ophtalmologie, l'aflibercept est autorisé depuis 2012 pour la DMLA exsudative et depuis 2015 pour l'œdème maculaire diabétique (OMD) et d'autres pathologies rétiniennes. En oncologie, il est utilisé dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) en association avec FOLFIRI.
Mécanisme d'action
Le VEGF est un acteur clé de l'angiogenèse. Dans la DMLA exsudative ou le développement tumoral, il est surexprimé et stimule la formation de néovaisseaux perméables et l'augmentation de perméabilité des vaisseaux existants.
En tant que récepteur soluble fusionné, l'aflibercept lie le VEGF A, le VEGF B et le PlGF avec une affinité supérieure à celle des récepteurs VEGF naturels, empêchant la fixation aux récepteurs cellulaires et interrompant la cascade de signalisation. Sur le plan clinique :
- Diminution du fluide sous rétinien et de l'œdème maculaire
- Stabilisation ou amélioration de l'acuité visuelle
- En oncologie, antiangiogenèse avec ralentissement de la croissance tumorale
Contrairement au bevacizumab et au ranibizumab, l'aflibercept lie aussi VEGF B et PlGF, ce qui permet théoriquement une inhibition plus large de l'angiogenèse.
Indications
- DMLA exsudative
- Œdème maculaire diabétique (OMD)
- Œdème maculaire après occlusion veineuse rétinienne (OBVR, OVCR)
- Néovascularisation choroïdienne myopique
- Rétinopathie du prématuré (avec Eylea HD)
- Cancer colorectal métastatique (Zaltrap) : en association avec FOLFIRI après échec d'une thérapie à base d'oxaliplatine
Posologie et administration
Eylea (intravitréen) : initialement 2 mg (0,05 ml) en intravitréen mensuel pour 3 injections, puis tous les 2 mois. Après stabilisation, schéma flexible « treat and extend » à 8 à 16 semaines. Eylea HD (8 mg) permet depuis 2023 des intervalles plus longs.
Zaltrap (intraveineux) : 4 mg par kg en perfusion d'1 heure toutes les 2 semaines, en association avec FOLFIRI.
Voie intravitréenne : dans un contexte stérile, en cabinet ou clinique d'ophtalmologie. Désinfection cutanée, anesthésie topique, blépharostat, injection stérile par la pars plana avec aiguille fine.
Contrôles post injection : PIO, AV, fond d'œil. Information sur les signes d'endophtalmie (baisse visuelle, douleur, rougeur).
Effets indésirables
Intravitréen fréquents : hémorragie conjonctivale au site, douleur oculaire, élévation de la PIO, décollement du vitré, troubles visuels, conjonctivite, mouches volantes.
Intravitréen rares : endophtalmie (vision menacée), décollement de rétine, cataracte traumatique, hausse sévère de la PIO.
Systémiques (Zaltrap) : hypertension, protéinurie, troubles de la cicatrisation, hémorragies, perforation digestive, fistule, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES), événements thromboemboliques artériels, fatigue, diarrhée.
Points importants :
- Endophtalmie : rare mais menace visuelle ; informer sur les signes précoces
- HTA en thérapie systémique : surveillance régulière
- Avant chirurgie : pause par crainte de saignement et trouble de cicatrisation
- Contraception pendant et après le traitement
Interactions
- Autres antiangiogéniques (bevacizumab, ranibizumab) : changement intravitréen possible ; co administration non établie
- Chimiothérapie à fortes doses : toxicité additive en oncologie
- Anticoagulants : risque hémorragique majoré
- Vaccins vivants : contre indiqués sous voie systémique
Précautions particulières
Grossesse : contre indiquée pour potentiel tératogène. Contraception fiable pendant et au moins 6 mois après.
Allaitement : contre indiqué.
Chirurgie : arrêter la voie systémique au moins 4 semaines avant un geste programmé en raison de la cicatrisation et du risque hémorragique.
HTA : contrôle tensionnel régulier ; ajuster le traitement antihypertenseur.
Information patient (intravitréen) : baisse visuelle, douleur, rougeur ou photophobie après l'injection : consulter en urgence pour exclure une endophtalmie.
Évaluation de l'efficacité : en ophtalmologie, contrôles mensuels avec OCT et acuité visuelle, ajustement individuel des intervalles. En oncologie, imagerie toutes les 6 à 12 semaines.
Communication avec le patient : information réaliste sur la nécessité d'injections répétées dans la durée pour les pathologies rétiniennes chroniques. Le traitement ne guérit pas mais ralentit ou prévient la perte visuelle.
Substances apparentées
- Bimatoprost, analogue de prostaglandine en glaucome
- Tafluprost, autre analogue en glaucome
- Régorafénib, inhibiteur multikinasique oral
- Fruquintinib, TKI VEGFR très sélectif
- Sotorasib, inhibiteur de KRAS G12C
Questions fréquentes
À quelle fréquence faut il consulter ?
En DMLA ou OMD, injections mensuelles initialement, puis individuelles toutes les 8 à 16 semaines selon l'activité. Eylea HD permet des intervalles plus longs. La régularité conditionne le succès.
Qu'est ce qu'une endophtalmie ?
Infection intraoculaire rare mais grave après injection, avec baisse visuelle, douleur, rougeur, photophobie. Elle survient dans 1 cas pour 1 000 à 5 000 injections et exige un traitement antibiotique immédiat, voire une vitrectomie. Les patients doivent connaître les signes précoces et consulter sans délai.
L'aflibercept guérit il la DMLA ?
Non. Il ralentit la progression et peut stabiliser ou améliorer la vision, sans guérir la maladie. Le traitement doit en général se poursuivre pour conserver le résultat ; l'arrêt favorise la rechute.
Différence avec le ranibizumab ?
Outre VEGF A, l'aflibercept lie aussi VEGF B et PlGF, avec une affinité supérieure et permettant en général des intervalles plus longs. Le ranibizumab est un fragment d'anticorps fixant uniquement VEGF A. Tous deux sont efficaces ; le choix dépend des facteurs patient, du cours et de la tolérance.
Sources
- EMA Eylea (aflibercept) EPAR
- EMA Zaltrap (aflibercept) EPAR
- BfArM Institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
- Gelbe Liste monographie aflibercept
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