Digitoxine : Action en tant que glycoside cardiaque

La digitoxine (noms commerciaux Digimerck ainsi que génériques) est un glycoside cardiaque extrait des feuilles de la digitale pourpre (Digitalis purpurea). Elle est connue depuis des siècles et partage avec la digoxine les principes d'action cardiaques. Contrairement à la digoxine, la digitoxine est métabolisée principalement par voie hépatique et n'est que faiblement éliminée par voie rénale. Il en résulte la différence pratique la plus importante : la digitoxine peut être utilisée même en cas de fonction rénale diminuée sans ajustement posologique approfondi, tandis que la digoxine exige un ajustement posologique rénal minutieux.

Dans la pratique clinique quotidienne, la digitoxine a largement cédé la place à la digoxine plus moderne au cours des dernières décennies. En Allemagne, elle reste disponible et est utilisée principalement chez les patients âgés atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance rénale concomitante. La digitoxine peut également convenir en tant qu'ajout en cas d'insuffisance cardiaque chronique avec fonction de pompe réduite et symptômes persistants malgré un traitement standard optimal. En raison de sa fenêtre thérapeutique étroite et de sa demi-vie longue, un suivi thérapeutique minutieux avec mesures des taux est nécessaire.

Mécanisme d'action

La digitoxine inhibe la pompe sodium-potassium ATPase à la cellule cardiaque. De ce fait, le gradient de sodium diminue, moins de sodium est transporté hors de la cellule via l'échangeur sodium-calcium, et le calcium intracellulaire augmente. Il en résulte une amélioration de la force de contraction (effet inotrope positif), qui peut soulager les symptômes chez les patients ayant une fonction de pompe réduite.

De plus, la digitoxine agit sur le système nerveux autonome en augmentant le tonus vagal. Ceci entraîne un ralentissement de la conduction nodale AV et peut réduire la fréquence ventriculaire en cas de fibrillation auriculaire. La composante antiarythmique est cliniquement pertinente, particulièrement chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de tachyarythmie persistante.

Sur le plan pharmacocinétique, la digitoxine se distingue par une liaison aux protéines plasmatiques élevée (environ 95 pour cent), une demi-vie très longue d'environ sept jours et une élimination principalement hépatique avec circulation entéro-hépatique. La biodisponibilité orale est élevée (environ 90 à 100 pour cent). Les concentrations à l'état d'équilibre ne sont atteintes qu'après trois à quatre semaines. Cette inertie est à la fois un avantage (action uniforme) et un risque (réaction retardée aux changements posologiques et toxicité).

Domaines d'application

• Insuffisance cardiaque chronique avec fonction d'éjection ventriculaire gauche réduite, en complément d'un traitement standard comprenant un inhibiteur d'ACE ou un ARNI, un bêta bloquant, un antagoniste de l'aldostérone et un inhibiteur SGLT2
• Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire pour le contrôle de la fréquence, particulièrement chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale
• Patients symptomatiques malgré un traitement standard optimal, chez lesquels une réduction de la fréquence et une inotropie positive sont souhaitées

La digitoxine n'est pas le traitement de premier choix en cas de tachycardie aiguë sans insuffisance cardiaque, car d'autres substances sont mieux contrôlables. En cas de fibrillation auriculaire avec conduction préexcitée dans le cadre d'un syndrome de Wolff-Parkinson-White, la digitoxine est contre-indiquée.

Posologie et prise

Dose d'entretien : 0,07 à 0,1 mg par jour par voie orale, individuellement selon le taux et l'effet. La saturation initiale est rarement pratiquée aujourd'hui car elle augmente le risque de toxicité. Un dosage progressif est plus sûr.

Mesure du taux : Plage cible 10 à 25 ng par ml. Les valeurs supérieures à 30 ng par ml sont toxiques. Les taux sont déterminés 12 à 24 heures après la dernière prise, au plus tôt trois semaines après le début du traitement ou un changement posologique, car l'état d'équilibre n'est atteint qu'à ce moment.

Prise : une fois par jour, de préférence à la même heure. Avec ou sans repas, avec suffisamment d'eau. En cas d'oubli d'une dose, la prochaine prise habituelle est effectuée à l'heure habituelle, sans double prise compensatoire.

Insuffisance rénale : en règle générale, pas d'ajustement posologique car l'élimination hépatique est dominante. C'est l'avantage le plus important par rapport à la digoxine. Insuffisance hépatique : Prudence en cas de trouble fonctionnel grave, réduction posologique selon le contrôle du taux.

Patients âgés : Réduire de moitié la dose initiale, titration progressive, contrôle du taux précoce et fréquent car les comorbidités et les polymédications sont fréquentes.

Effets secondaires

Avec des taux dans la plage thérapeutique : Nausées, perte d'appétit, fatigue, maux de tête, troubles visuels, notamment vision des couleurs avec une teinte jaunâtre ou verdâtre.

En cas de toxicité (taux supérieurs à 30 ng par ml) : Vomissements, diarrhée, troubles visuels marqués, confusion, hallucinations, vertiges.

Toxicité cardiaque : Bradycardie, bloc AV de tous les degrés, tachycardies supraventriculaires avec bloc AV, extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires y compris tachycardie bidirectionnelle et fibrillation ventriculaire. L'hyperkaliémie grave accompagne l'intoxication aiguë.

Antidote : en cas d'intoxication à la digitoxine ou la digoxine menaçant le pronostic vital, l'administration de fragments Fab spécifiques (Antitoxine digitalis) est établie. Ils lient le glycoside et entraînent son inactivation rapide. Calcul de la dose selon le taux plasmatique et la quantité absorbée approximativement.

Demi-vie longue : La toxicité à la digitoxine se résout lentement, parfois sur plusieurs semaines. Un accompagnement médical intensif est obligatoire.

Interactions

• Diurétiques (diurétiques de l'anse, thiazides) : L'hypokaliémie et l'hypomagnésiémie augmentent la tendance à la toxicité, le contrôle des électrolytes et la supplémentation sont importants.
• Antagonistes du calcium (vérapamil, diltiazem) : Augmentation du taux et bradycardie additive.
• Bêta bloquants : réduction supplémentaire de la fréquence et retard de la conduction AV, la combinaison est possible mais doit être soigneusement surveillée.
• Antiarythmiques tels que l'amiodarone, la propafénone et la flecaïnide : Augmentation du taux et effets électrophysiologiques additifs.
• Cholestyramine et colestipol : inhibent la circulation entéro-hépatique, les taux baissent, affaiblissement possible de l'effet.
• Antibiotiques tels que l'érythromycine, la clarithromycine et les tétracyclines : par modification de la flore intestinale, la circulation entéro-hépatique peut être perturbée, fluctuations possibles des taux.
• AINS et inhibiteurs d'ACE en association avec des diurétiques : Détérioration de la fonction rénale, risque indirect de changements de taux.
• Calcium intraveineux en cas d'hyperkaliémie sous toxicité glycosidique : avec prudence car une administration calcique trop rapide peut augmenter les arythmies.

Remarques particulières

Grossesse : La digitoxine figure parmi les agents cardiaques les plus anciennement utilisés pendant la grossesse. Son utilisation est possible, particulièrement en cas d'insuffisance cardiaque maternelle, avec une surveillance étroite et une mesure des taux. Allaitement : Le passage dans le lait maternel en petite quantité, l'allaitement est généralement possible après consultation.

Enfants : Utilisation en cardiologie pédiatrique, posologie individuelle adaptée au poids avec mesure des taux.

Patients âgés : Risque accru de toxicité en raison de la comorbidité et de la polymédication. Les doses initiales basses et les contrôles de taux fréquents sont essentiels.

Avant le début du traitement : ECG, électrolytes (potassium, magnésium, calcium), valeurs rénales et hépatiques. En cas d'hypokaliémie inférieure à 3,5 mmol par l, d'abord correction du potassium car la carence en potassium peut provoquer une toxicité.

Suivi : Taux trois à quatre semaines après le début du traitement, puis individuellement. ECG pour surveiller la fréquence, le comportement de conduction et les motifs arythmogènes. En cas de signes cliniques tels que nausées, perte d'appétit ou troubles visuels, contrôle immédiat du taux.

Mode de vie : Les patients bénéficient d'une réduction du sel, d'une activité physique régulière dans les limites de leur capacité, d'une gestion du poids et de l'observance thérapeutique. L'arrêt soudain devrait être évité car des phénomènes de rebound sont possibles.

Capacité à conduire : Généralement conservée en cas de traitement stable, à évaluer individuellement en cas de vertiges ou de troubles visuels.

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• Héparine, anticoagulant pour les indications cardiaques

Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, profil du principe actif digitoxine
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Recommandations sur l'insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire
• European Society of Cardiology, recommandations cardiologiques