Flucloxacillin : Efficacité dans les infections à staphylocoques

Le flucloxacilline (noms commerciaux Staphylex et génériques) est une pénicilline à spectre étroit du groupe des isoxazolylpénicillines. Son profil cible les agents pathogènes à Gram positif, en particulier les Staphylococcus aureus sensibles à la méthicilline (SASM). En raison de sa stabilité face aux bêta-lactamases (pénicillinases) produites par de nombreux staphylocoques, le flucloxacilline est considéré comme le traitement de première intention en cas d'infection confirmée ou fortement suspectée à SASM.

Le flucloxacilline joue un rôle important dans le traitement des infections cutanées, des infections osseuses et articulaires, de l'endocardite et de la bactériémie à SASM. En cas de suspicion de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) ou d'allergie grave à la pénicilline, le flucloxacilline n'est pas approprié ; on utilise alors des glycopeptides (vancomycine) ou des lipopeptides (daptomycine). Une indication soigneuse avec mise en évidence de l'agent pathogène et antibiogramme constitue la base d'un traitement réussi.

Mécanisme d'action

Comme tous les bêta-lactames, le flucloxacilline inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. Il se lie aux protéines fixant la pénicilline (PBPs) dans la membrane bactérienne et bloque ainsi le pontage croisé de la couche de peptidoglycane. L'affaiblissement de la paroi cellulaire et l'instabilité osmotique entraînent la lyse de la bactérie. Le flucloxacilline agit principalement sur les agents pathogènes à Gram positif, y compris les streptocoques et les staphylocoques, qui ont une couche de peptidoglycane nettement plus épaisse que les bactéries à Gram négatif.

L'avantage décisif par rapport à la pénicilline G classique et aux aminopénicillines est la chaîne latérale structurellement modifiée avec un anneau d'isoxazole. Elle protège la bêta-lactame de l'hydrolyse par les pénicillinases, produites par 80 à 90 pour cent des souches de Staphylococcus aureus. Les souches résistantes à la méthicilline portent une PBP2a modifiée à laquelle le flucloxacilline ne se lie plus de manière suffisante. La substance est donc inefficace contre le MRSA.

Sur le plan pharmacocinétique, le flucloxacilline se caractérise par une liaison protéique élevée dans le plasma (environ 95 pour cent). La demi-vie est d'environ 1 heure, raison pour laquelle plusieurs administrations quotidiennes sont habituelles. La substance est éliminée principalement par voie rénale sous forme inchangée. En cas d'insuffisance rénale, les taux et la demi-vie augmentent, un ajustement posologique est nécessaire.

Indications

• Infections cutanées et des parties molles telles que l'érysipèle, l'impétigo, la cellulite, les infections de plaies par des agents pathogènes à Gram positif
• Ostéomyélite et arthrite septique en cas d'infection confirmée à SASM
• Endocardite à SASM, à fortes doses par voie intraveineuse, souvent en association avec d'autres antibiotiques
• Pneumonie par des agents pathogènes à Gram positif, notamment acquise en communauté avec suspicion de staphylocoques
• Mastite chez les femmes allaitantes, souvent Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline
• Septicémie et bactériémie à SASM, administration intraveineuse, dose élevée, durée de traitement prolongée
• Cellulite pérorbitaire et abcès amygdalien dans des contextes spécialisés

Le flucloxacilline n'est pas suffisant pour le MRSA, les anaérobies, Streptococcus pneumoniae avec sensibilité réduite à la pénicilline, la flore mixte dans les infections intra-abdominales et les agents pathogènes à Gram négatif.

Dosage et utilisation

Adultes par voie orale : 500 mg à 1 g quatre fois par jour pendant 7 à 10 jours pour les infections non compliquées.

Adultes par voie intraveineuse : 1 à 2 g toutes les quatre à six heures, en cas d'endocardite jusqu'à 12 g par jour répartis en quatre à six administrations.

Pédiatrique : 12,5 à 25 mg par kilogramme de poids corporel quatre fois par jour par voie orale, par voie intraveineuse jusqu'à 50 mg par kg en quatre à six administrations, selon la gravité de l'infection.

Utilisation par voie orale : à jeun, au moins 30 à 60 minutes avant ou deux heures après un repas, car la nourriture réduit considérablement l'absorption. Prendre avec beaucoup d'eau.

Insuffisance rénale : si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml par minute, une réduction de dose (allongement de l'intervalle posologique) est nécessaire. Insuffisance hépatique : prudence en raison du risque d'hépatotoxicité.

Durée du traitement : 7 à 10 jours pour les infections cutanées simples, quatre à six semaines pour l'ostéomyélite, quatre à six semaines pour l'endocardite, individuellement selon l'évolution et l'identification de l'agent pathogène.

Effets indésirables

Fréquent : nausées, diarrhée, douleurs abdominales, éruption cutanée, réactions allergiques.

Occasionnel : augmentation des transaminases hépatiques, éosinophilie, légère leucopénie, irritation locale au site de perfusion, phlébite lors de l'administration intraveineuse.

Rare mais pertinent : hépatite cholestatique, souvent avec une latence pouvant aller jusqu'à huit semaines après la fin du traitement. Les facteurs de risque sont l'âge supérieur à 55 ans, le sexe féminin, les doses plus longues et plus élevées ainsi que la disposition génétique (HLA B 5701). Les symptômes incluent les nausées, la fatigue, le prurit, l'ictère, une urine foncée et des selles pâles. En cas de suspicion, arrêt immédiat.

Réactions allergiques : l'anaphylaxie d'apparition immédiate est rare mais met en danger la vie. Les patients ayant une allergie connue à la pénicilline ne doivent pas essayer le flucloxacilline. Les réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stevens Johnson ou le DRESS sont très rares.

Rénaux : la néphrite interstitielle aiguë est décrite, caractérisée cliniquement par une éosinophilie, une éruption cutanée et une augmentation de la créatinine.

Lors du traitement à forte dose par voie intraveineuse : hypokaliémie, hypernatrémie et occasionnellement symptômes neurologiques en cas d'accumulation. Les taux plasmatiques et les électrolytes sont une partie importante du suivi du traitement de l'endocardite.

Interactions

• Probénécide : inhibe la sécrétion tubulaire et augmente les taux et la durée d'action du flucloxacilline.
• Méthotrexate : les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate et augmenter la toxicité, particulièrement dans les schémas à doses élevées en oncologie.
• Anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumon) : rapports isolés de modifications de l'INR, pertinents cliniquement seulement dans des cas individuels, surveillance de l'INR pendant la première semaine de traitement.
• Antibiotiques bactériostatiques (tétracyclines, érythromycine) : antagonisme théorique, rarement pertinent cliniquement, éviter la combinaison dans la pratique.
• Paracétamol lors du traitement à forte dose : formation très rare de 5-oxoproline et acidose métabolique chez les patients gravement malades ayant une réserve de glutathion réduite.
• Contraceptifs oraux : diminution théorique de l'efficacité, importance clinique mineure avec utilisation standard, lors d'un traitement antibiotique prolongé et de diarrhée, utiliser par précaution une contraception supplémentaire.

Remarques particulières

Grossesse : le flucloxacilline est considéré comme sûr pendant la grossesse après une longue expérience et est le traitement de choix pour les infections à SASM, comme la mastite. Allaitement : passage minimal dans le lait maternel, l'allaitement est possible pendant le traitement.

Enfants : établi en pédiatrie, dosage adapté au poids. Des formulations de sirop sont disponibles.

Allergie à la pénicilline : l'allergie connue à la pénicilline est une contre-indication. En cas d'antécédents peu clairs, un interrogatoire détaillé et le cas échéant une clarification allergologique doivent être effectués avant la première administration, car de nombreuses allergies à la pénicilline signalées ne peuvent pas être confirmées.

Suivi du traitement : lors de traitement à forte dose et d'administration intraveineuse prolongée, les valeurs hépatiques, les valeurs rénales, la numération formule sanguine différentielle et les électrolytes doivent être régulièrement contrôlés. Pour les patients de plus de 55 ans et un traitement de plus de deux semaines, une attention particulière est recommandée pour l'hépatite cholestatique.

Situation de la résistance : en Allemagne, environ 1 à 2 pour cent des isolats de Staphylococcus aureus sont MRSA, un peu plus dans les hôpitaux. En cas de prévalence localement plus élevée ou de facteurs de risque particuliers (hôpital, établissement de soins, hémodialyse, colonisation antérieure à MRSA), le traitement empirique doit être adapté.

Responsabilité dans l'utilisation des antibiotiques : aucun antibiotique sans indication et sans suspicion d'agent pathogène. Un traitement doit être ajusté de manière ciblée selon l'antibiogramme et sa durée doit être strictement limitée.

Cela pourrait également vous intéresser

• Cefaclor, céphalosporine de deuxième génération
• Clindamycin, lincosamide pour agents pathogènes à Gram positif et anaérobies
• Vancomycin, glycopeptide pour MRSA et infection grave à Gram positif
• Acide clavulanique, inhibiteur de bêta-lactamase dans les préparations combinées
• Érythromycin, macrolide en cas d'allergie à la pénicilline

Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, profil du principe actif flucloxacilline
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, directives relatives aux infections cutanées, osseuses et endocardite
• Institut Robert Koch, surveillance de la résistance antibactérienne