Fingolimod : modulateur S1P dans la SEP rémittente
Le fingolimod (nom commercial Gilenya) a été en 2010 aux USA et en 2011 dans l'UE le premier traitement de fond oral disponible dans la sclérose en plaques rémittente (SEP-RR). Il appartient à la classe des modulateurs des récepteurs sphingosine 1-phosphate (modulateurs S1P). Son introduction a ouvert une nouvelle ère du traitement oral de la SEP, complétée depuis par diméthylfumarate, tériflunomide, ozanimod, ponesimod et cladribine.
Le fingolimod est un promédicament issu du champignon Isaria sinclairii. Après phosphorylation par la sphingosine kinase 2, le métabolite actif fingolimod-phosphate se fixe à haute affinité aux sous-types S1P 1, 3, 4 et 5. La modulation du récepteur S1P1 sur les lymphocytes est cliniquement décisive.
Mécanisme d'action
Les lymphocytes quittent les ganglions grâce à un gradient de S1P qui les attire dans le sang. Le récepteur S1P1 leur est nécessaire. Le fingolimod-phosphate se fixe à S1P1, ce qui entraîne son internalisation et sa dégradation. Sans S1P1 fonctionnel, les lymphocytes naïfs et les lymphocytes mémoires centrales restent dans les ganglions et ne migrent plus vers le SNC.
Il en résulte une baisse d'environ 70 % des lymphocytes circulants et une infiltration nettement réduite dans le SNC. Les lymphocytes mémoires effecteurs, importants pour la défense aiguë, sont peu affectés.
La modulation des récepteurs S1P3 cardiaques explique la bradycardie initiale et le retard de conduction AV. Au niveau endothélial, elle peut augmenter le risque d'œdème maculaire.
Indications
- SEP rémittente (SEP-RR) : formes très actives chez l'adulte et, depuis 2018, chez l'enfant et l'adolescent à partir de 10 ans
- SEP secondairement progressive avec poussées surajoutées : hors AMM, des modulateurs S1P plus récents étant parfois autorisés spécifiquement
Le fingolimod n'est pas autorisé dans la SEP primairement progressive ni en association à d'autres traitements de fond.
Posologie et administration
Dose standard adulte : 0,5 mg une fois par jour par voie orale, indépendamment des repas.
Enfants et adolescents de moins de 40 kg : 0,25 mg une fois par jour.
Surveillance de la première dose : en raison de la bradycardie initiale et des blocs AV possibles, une surveillance hospitalière de 6 heures est obligatoire après la première dose. Sont nécessaires :
- ECG avant la première prise
- Tension et pouls avant et toutes les heures après la prise
- ECG à 6 heures ; surveillance prolongée en cas d'anomalie
- Chez les patients à risque, surveillance de 24 heures recommandée
En cas d'interruption de plus de 14 jours, la surveillance de la première dose est à nouveau requise lors de la reprise.
Effets indésirables
Très fréquents : céphalées, lymphopénie, syndromes pseudo-grippaux, diarrhée, toux, élévation des transaminases, lombalgies.
Fréquents : sinusite, bradycardie, bloc AV de premier degré, hypertension, dyspnée, infections respiratoires, eczéma cutané, prurit, infections à dermatophytes.
Peu fréquents : œdème maculaire (surtout la première année), pneumonie, anémie hémolytique, thrombopénie, convulsions, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
Rares et très rares : leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), méningite à cryptocoques, cancers cutanés (basocellulaire, épidermoïde, mélanome), lymphomes, hépatite sévère, rebond atypique à l'arrêt avec poussées massives de SEP.
Sécurité importante :
- Surveillance obligatoire de la première dose ; profil cardiovasculaire à clarifier au préalable
- Examen ophtalmologique 3 à 4 mois après le début pour dépister un œdème maculaire, surtout chez le diabétique ou en cas d'antécédent d'uvéite
- Surveillance régulière de la lymphocytose ; en dessous de 200/µL, mettre en pause
- Examens cutanés annuels en raison du risque accru de cancers cutanés
- Suspicion de LEMP : IRM immédiate et PCR JCV dans le LCR
- Avant le traitement, vérifier le statut varicelle ; vacciner au moins 1 mois avant le début si nécessaire
Interactions
- Autres traitements immunosuppresseurs : immunosuppression additive, association le plus souvent contre-indiquée
- Substances allongeant le QT, antiarythmiques de classe Ia ou III : effet additif, ECG
- Bêta-bloquants, inhibiteurs calciques (vérapamil, diltiazem) : bradycardie additive
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant et 2 mois après le traitement
- Inhibiteurs et inducteurs forts du CYP3A4 : variations possibles des concentrations
- Kétoconazole : hausse modérée des concentrations
Précautions particulières
Grossesse : contre-indiquée en raison du risque tératogène. Contraception fiable pendant et au moins 2 mois après l'arrêt chez les femmes en âge de procréer.
Allaitement : contre-indiqué.
Avant le traitement : ECG, tension, transaminases, hémogramme, lymphocytose, anticorps anti-varicelle, statut JCV, examens ophtalmologique et dermatologique, IRM SEP.
Arrêt du traitement : un rebond avec poussées massives peut survenir à l'arrêt, parfois plus sévères qu'avant le traitement. Une planification soigneuse du relais est essentielle.
Aperçu des modulateurs S1P : ozanimod et ponesimod ont un profil un peu plus favorable que le fingolimod sur la bradycardie initiale et la sélectivité, mais avec moins de recul. Le choix est individuel.
Qualité de vie : pour beaucoup de patients SEP, la prise quotidienne par voie orale est un soulagement par rapport aux injections (acétate de glatiramère, interférons). La surveillance de la première dose est une étape ponctuelle, gérée en routine en centre spécialisé.
Substances apparentées
- Diméthylfumarate, immunomodulateur oral dans la SEP-RR
- Acétate de glatiramère, immunomodulateur injectable
- Inébilizumab, anticorps anti-CD19 dans la NMOSD
- Méthotrexate, immunosuppression alternative
Questions fréquentes
Pourquoi la première dose à l'hôpital ?
Le fingolimod peut provoquer une baisse transitoire de la fréquence cardiaque et parfois des blocs AV à la première prise. Le risque étant maximal pendant les 6 premières heures, la première dose est administrée sous ECG et tension. Cela permet une détection et une prise en charge précoces.
Et un projet de grossesse ?
Toute personne planifiant une grossesse doit arrêter le fingolimod et observer au moins 2 mois de wash-out. Un rebond peut survenir, raison pour laquelle la stratégie de relais est planifiée à l'avance, souvent avec un passage à un traitement compatible avec la grossesse.
Quel est le risque de LEMP ?
La LEMP sous fingolimod est nettement plus rare que sous natalizumab, mais documentée. Facteurs de risque : longue durée de traitement, lymphopénie, taux élevé d'anticorps JCV. Surveillance rapprochée et IRM régulières sont utiles.
Que se passe-t-il à l'arrêt ?
Un rebond avec poussées marquées peut survenir 2 à 6 mois après l'arrêt. Le relais est donc planifié soigneusement, idéalement avec un passage rapide à un autre traitement de fond.
Sources
- EMA Gilenya (fingolimod) EPAR
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- Recommandation AWMF sclérose en plaques
- Gelbe Liste monographie fingolimod
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