Flucloxacillin：葡萄球菌感染的作用机制
Flucloxacillin（商品名Staphylex及仿制药）是一种来自异恶唑基青霉素类的窄谱青霉素。其作用范围针对革兰氏阳性菌，特别是对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）。由于其对许多葡萄球菌产生的β内酰胺酶（青霉素酶）的稳定性，Flucloxacillin被认为是治疗确诊或高度怀疑MSSA感染的首选药物。
Flucloxacillin在治疗皮肤感染、骨关节感染、心内膜炎和MSSA菌血症中发挥重要作用。如果怀疑甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或存在严重青霉素过敏，则Flucloxacillin不适用，此时应使用糖肽类抗生素（万古霉素）或脂肽类抗生素（达托霉素）。仔细的病原学检测和药物敏感性试验是成功治疗的基础。
作用机制
与所有β内酰胺类一样，Flucloxacillin通过抑制细菌细胞壁合成而发挥作用。它与细菌膜中的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，从而阻断肽聚糖层的交联。细胞壁减弱和渗透压失衡导致细菌溶解。Flucloxacillin主要作用于革兰氏阳性菌，包括链球菌和葡萄球菌，与革兰氏阴性菌相比，它们具有明显更厚的肽聚糖层。
与经典青霉素G和氨基青霉素相比的决定性优势在于结构修饰的侧链含有异恶唑环。它保护β内酰胺免受约80至90%的金黄色葡萄球菌菌株产生的青霉素酶的水解。甲氧西林耐药菌株携带改变的PBP2a，Flucloxacillin不能充分结合到该蛋白。因此该物质对MRSA无效。
药代动力学方面，Flucloxacillin以高血浆蛋白结合率（约95%）为特点。半衰期约为1小时，因此通常需要一天给药多次。该物质主要以原形经肾排泄。肾功能不全患者，其血清浓度和半衰期升高，需要调整给药量。
应用领域
- 皮肤和软组织感染，如丹毒、脓疱病、蜂窝织炎、由革兰氏阳性菌引起的伤口感染
- 骨髓炎和化脓性关节炎，由经证实的MSSA感染引起
- 心内膜炎，由MSSA引起，高剂量静脉给药，通常与其他抗生素联合使用
- 肺炎，由革兰氏阳性菌引起，特别是社区获得性肺炎且有葡萄球菌迹象
- 乳腺炎，常见于哺乳期妇女，通常是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌
- 脓毒血症和菌血症，由MSSA引起，静脉给药，高剂量，长疗程
- 眼眶周围蜂窝织炎和扁桃体脓肿在专科环境中
对于MRSA、厌氧菌、青霉素敏感性降低的肺炎链球菌、腹腔内感染的混合菌群和革兰氏阴性菌，Flucloxacillin效果不足。
给药和用法
成人口服：500毫克至1克，每天四次，不复杂感染疗程7至10天。
成人静脉注射：1至2克，每4至6小时一次；心内膜炎每天最多12克，分4至6次给药。
儿科用法：每公斤体重12.5至25毫克，每天四次口服；静脉注射每公斤最多50毫克，分4至6次给药，根据感染严重程度而定。
口服用法：空腹服用，进食前至少30至60分钟或进食后2小时，因为食物会显著降低吸收率。用大量水送服。
肾功能不全：当eGFR低于30毫升/分钟时，需要调整给药量（延长给药间隔）。肝功能不全：由于肝毒性风险需谨慎使用。
疗程：简单皮肤感染7至10天，骨髓炎4至6周，心内膜炎4至6周，根据临床过程和病原学鉴定个别调整。
不良反应
常见：恶心、腹泻、腹痛、皮疹、过敏反应。
偶见：肝转氨酶升高、嗜酸粒细胞增多症、轻度白细胞减少症、静脉注射部位局部刺激、静脉炎。
罕见但相关：胆汁淤积性肝炎，通常在治疗结束后8周内出现。危险因素包括年龄超过55岁、女性性别、较长和较高剂量以及遗传易感性（HLA B5701）。症状为恶心、疲劳、瘙痒、黄疸、深色尿液和浅色粪便。怀疑时应立即停用。
过敏反应：速发型过敏反应很少见但可危及生命。已知青霉素过敏患者不应尝试使用Flucloxacillin。严重皮肤反应如Stevens Johnson综合征或DRESS非常罕见。
肾脏：已报告急性间质性肾炎，临床表现为嗜酸粒细胞增多症、皮疹和肌酐升高。
静脉高剂量治疗时：低钾血症、高钠血症以及积累导致的偶发神经症状。在心内膜炎治疗中，血浆水平和电解质是监测的重要组成部分。
药物相互作用
- 丙磺舒：抑制肾小管分泌，增加Flucloxacillin血清浓度和作用持续时间。
- 甲氨蝶呤：青霉素类可降低甲氨蝶呤的肾清除率并增加毒性，特别是在肿瘤学高剂量方案中。
- 口服抗凝剂（华法林、苯并香豆素）：个别关于INR变化的报告，临床相关性仅在个别病例中，治疗第一周需进行INR监测。
- 细菌静止类抗生素（四环素类、红霉素）：理论上存在拮抗作用，临床罕见相关，实践中应避免联合使用。
- 高剂量治疗时的对乙酰氨基酚：在谷胱甘肽储备降低的重症患者中，非常罕见地形成5-氧代脯氨酸和代谢性酸中毒。
- 避孕药：理论上会降低效能，在标准应用中临床意义很小，在长期抗生素治疗和腹泻时，应考虑额外避孕措施。
特殊提示
妊娠：根据多年经验，Flucloxacillin在妊娠期被认为是安全的，是治疗MSSA感染（如乳腺炎）的首选药物。哺乳期：向母乳的转移极少，可在治疗期间继续哺乳。
儿童：在儿科中已确立，给药量根据体重调整。液体制剂可用。
青霉素过敏：已知青霉素过敏是禁忌症。在病史不清楚时，首次给药前应进行详细询问，必要时进行过敏学评估，因为许多报告的青霉素过敏无法得到证实。
治疗监测：在高剂量治疗和长期静脉给药期间，应定期检测肝功能、肾功能、血细胞分类和电解质。对于年龄超过55岁且治疗超过两周的患者，建议特别关注胆汁淤积性肝炎。
耐药情况：在德国，约1至2%的金黄色葡萄球菌分离株为MRSA，在医院中略高。当局部MRSA患病率较高或存在特殊危险因素（医院、养护机构、血液透析、既往MRSA定植）时，必须调整经验性治疗。
抗生素责任：不应在无指征和无病原菌怀疑的情况下使用抗生素。治疗应根据药物敏感性试验有针对性地调整，并严格限制疗程。
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- 红霉素，青霉素过敏患者的大环内酯类
常见问题
为什么Flucloxacillin必须空腹服用？
食物会使Flucloxacillin的吸收降低约50%。在进食前至少30至60分钟或进食后2小时服用可确保血浆浓度足够高。如果遗忘，特别是对于深层感染如骨或心内膜感染，可能导致治疗失败。
什么是MSSA感染？
MSSA表示甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌。该病原体对同名的甲氧西林敏感，可以用Flucloxacillin很好地治疗。MRSA是甲氧西林耐药变株，需要其他抗生素如万古霉素或达托霉素。
哪些迹象表明肝脏不良反应？
胆汁淤积性肝炎甚至可能在治疗结束数周后出现。警告信号包括持续疲劳、恶心、瘙痒、深色尿液、浅色粪便和黄疸。出现这些症状时患者应寻求医疗建议，因为早期诊断可以降低严重情况的风险。
使用Flucloxacillin后需要益生菌制剂吗？
抗生素可能改变微生物群并引起腹泻。益生菌可以缓解症状，但不是治疗的必需组成部分。更重要的是充分补水、易消化的食物以及医生对严重腹泻、含血液的水样便或发热进行评估，因为需要排除困难梭菌感染。
参考文献
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