Filgotinib: Inhibiteur sélectif JAK1 dans la polyarthrite rhumatoïde et la colite ulcéreuse

Le filgotinib (nom commercial Jyseleca, Galapagos et Alfasigma) est un inhibiteur oral de la Januskinase (inhibiteur JAK) avec une inhibition préférentielle de l'isoforme JAK1. L'approbation de l'EMA a été obtenue en 2020 pour la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et en 2021 pour la colite ulcéreuse active modérée à sévère. Le filgotinib appartient ainsi à la génération plus récente de l'immunothérapie ciblée à petites molécules (tsDMARD), qui n'a pas besoin d'être administrée par voie intraveineuse.

La substance fait partie d'un marché compétitif avec le tofacitinib, le baricitinib et l'upadacitinib. La question essentielle pour la décision clinique est de savoir quelles isofomes JAK un principe actif inhibe plus fortement, car le profil de sécurité et l'étendue des effets en dépendent. Le filgotinib est considéré comme sélectif de JAK1, ce qui théoriquement offre un profil plus favorable pour les effets hématologiques et le risque de TEV, bien que les données des grandes études comparatives fassent défaut.

Mécanisme d'action

Les Januskinases (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) sont des tyrosines kinases intracellulaires qui se lient au domaine intracellulaire des récepteurs de cytokines de classe I et II. Lorsqu'une cytokine telle que l'interleukine 6, l'interféron alpha ou l'interféron gamma se lie à son récepteur, les JAK associées phosphorylent les molécules de signalisation de la famille STAT. Celles-ci migrent vers le noyau cellulaire et contrôlent la transcription des gènes pro-inflammatoires.

Le filgotinib inhibe JAK1 environ 30 fois plus fortement que JAK2 et 25 fois plus fortement que JAK3. Cette sélectivité préférentielle réduit théoriquement les effets sur les voies de signalisation de l'érythropoïétine (JAK2) et le développement des lymphocytes (JAK3). Cliniquement, le filgotinib montre un effet marqué sur la polyarthrite rhumatoïde en quelques semaines, avec une réponse ACR20/50/70 comparable à l'adalimumab et au tofacitinib dans les études (FINCH 1 à 3).

Sur le plan pharmacocinétique, le filgotinib est converti en son métabolite actif principal GS 829845, qui possède une demi-vie plus longue. L'effet combiné permet une administration orale une fois par jour.

Domaines d'application

• Polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère (PR): en cas de réponse insuffisante aux DMARD conventionnels ou aux médicaments biologiques, en monothérapie ou en association avec le méthotrexate
• Colite ulcéreuse active modérée à sévère: en cas de réponse insuffisante, d'intolérance ou de contre-indication à la thérapie conventionnelle ou aux médicaments biologiques
• Débattu hors AMM: spondyloarthrite, arthrite psoriasique (approuvée pour d'autres inhibiteurs JAK dans cette indication)

Dosage et administration

Dose standard: 200 mg une fois par jour par voie orale, avec ou sans aliments. Ajustement de la dose: 100 mg en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 15 à 60 ml/min); en cas d'insuffisance rénale sévère et de dialyse, le filgotinib n'est actuellement pas recommandé.

Patients âgés de 75 ans et plus: l'EMA recommande une prudence particulière dans ce groupe et pour la polyarthrite rhumatoïde, il est préférable d'envisager des alternatives, en fonction des données de sécurité de l'étude ORAL Surveillance sur le tofacitinib. Cette recommandation a été émise en 2022 pour l'ensemble de la classe des inhibiteurs JAK.

Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C): non recommandé en raison de données insuffisantes.

Effets indésirables

Fréquent: infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, nausées, vertiges, céphalées, augmentation des transaminases hépatiques, augmentation des lipides (LDL et HDL).

Rare à très rare, mais important: réactivation de l'herpès zoster, infections sévères incluant les agents opportunistes et réactivation de la tuberculose, événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), malignités incluant les lymphomes et les carcinomes cutanés.

Important, avertissement de sécurité EMA 2023: la classe des inhibiteurs JAK fait l'objet d'une surveillance de sécurité renforcée. Chez les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, obésité, hyperlipidémie, tabagisme, diabète, événements cardiovasculaires antérieurs), antécédents de malignité connue ou âge avancé, le filgotinib ne doit être utilisé que s'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques.

Interactions

• Autres principes actifs immunosuppresseurs (médicaments biologiques, autres inhibiteurs JAK, glucocorticoïdes à forte dose): risque infectieux additif, éviter la combinaison
• Vaccins vivants: contre-indication pendant la thérapie
• Rifampicine et autres inducteurs puissants du CYP3A4: taux de filgotinib réduit, perte d'efficacité possible
• Probénécide: le filgotinib est excrété via OAT3; interaction cliniquement pertinente rarement décrite, mais à prendre en compte
• Méthotrexate: la combinaison est possible et a été testée dans les études, prendre en compte l'hépatotoxicité additive

Remarques particulières

Grossesse: contre-indication, car le filgotinib a montré des dommages testiculaires chez les animaux dans les études précliniques. Contraception fiable pendant et au moins une semaine après la fin de la thérapie. Chez les hommes, la thérapie n'est actuellement pas recommandée pour la phase reproductive, une discussion avec le rhumatologue traitant est judicieuse.

Avant le début de la thérapie: dépistage de la tuberculose (test IGRA, radiographie thoracique), sérologie de l'hépatite B et C, test VIH, vérification des vaccinations actuelles, état des lipides et numération sanguine comme valeurs de base.

Suivi: numération sanguine et transaminases hépatiques après quatre et douze semaines, état des lipides après douze semaines, puis individuellement. Les patients doivent être informés des symptômes d'infections inhabituelles, des signes de thrombose et des symptômes d'alerte cardiovasculaires.

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Questions fréquemment posées

Sources

• EMA, Jyseleca (Filgotinib) EPAR
• DGRh Leitlinie Rheumatoide Arthritis
• Gelbe Liste, Filgotinib Wirkstoffprofil
• BfArM, Rote Hand Brief JAK Inhibitoren 2023