Fésotérodine: Antagoniste des récepteurs muscariniques en prodrogue dans la vessie hyperactive
Fésotérodine (nom commercial Toviaz, Pfizer) est une prodrogue orale qui, après absorption, est hydrolysée rapidement par des estérases plasmatiques non spécifiques en métabolite actif 5 hydroxyméthyltoltérodine (5 HMT). 5 HMT est également le métabolite actif de la toltérodine, à la différence que la formation de 5 HMT à partir de la fésotérodine ne dépend pas du CYP2D6. Cela fait de la fésotérodine une option intéressante chez les patientes et patients ayant des problèmes de tolérance à la toltérodine ou un statut CYP2D6 incertain.
La fésotérodine a été autorisée en Europe en 2007 pour le traitement de la vessie hyperactive (OAB). Pour cette indication, elle est disponible avec la toltérodine, la solifénacine, la darifénacine, le chlorure de trospium et le mirabegron non anticholinergique comme option thérapeutique. Le choix dépend de la tolérance, des comorbidités et de la réponse individuelle.
Mécanisme d'action
La fésotérodine elle même n'a pas d'action pharmacologique. Dans le plasma, elle est rapidement et complètement convertie par les estérases non spécifiques en 5 HMT. 5 HMT est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques avec une affinité similaire pour les sous types M1, M2, M3, M4 et M5, sans sélectivité marquée.
Dans le détrusor de la vessie urinaire, 5 HMT bloque la fonction contractile des récepteurs M3 et réduit l'activité du détrusor. Il en résulte une augmentation de la capacité fonctionnelle de la vessie, une réduction de l'urgence mictionnelle et une diminution de la pollakiurie. L'effet est comparable à celui des autres antimuscariniques dans le traitement de la vessie hyperactive.
Pharmacocinétiquement, la fésotérodine est rapidement convertie en 5 HMT après administration orale, avec une biodisponibilité d'environ 52 pour cent pour le 5 HMT. Demi vie d'environ 7 heures, ce qui permet une administration une fois par jour. Élimination par le métabolisme CYP3A4 et l'excrétion rénale.
Indications
- Vessie hyperactive (OAB): symptômes d'urgence mictionnelle, pollakiurie, incontinence par urgence
- Hyperactivité détrusorienne neurogène: après accident vasculaire cérébral, dans la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, les lésions médullaires
- En cas d'échec ou d'intolérance à la toltérodine: la fésotérodine peut être une alternative car les niveaux de 5 HMT sont indépendants du CYP2D6
Posologie et administration
Adultes: dose initiale 4 mg une fois par jour, en cas de réponse insuffisante augmentation à 8 mg une fois par jour après au moins 8 semaines.
Insuffisance rénale sévère (eGFR inférieur à 30 ml/min): dose maximale 4 mg par jour. Insuffisance hépatique modérée: dose maximale 4 mg par jour. Insuffisance hépatique sévère: contre indiquée.
Avec inhibiteurs puissants du CYP3A4: dose maximale 4 mg par jour.
Administration: avec ou sans nourriture, autant que possible à la même heure. Avaler le comprimé entier avec suffisamment d'eau (comprimé à libération prolongée, ne pas couper ni mâcher).
Succès thérapeutique: première amélioration habituellement dans les 1 à 2 semaines, effet complet après 8 à 12 semaines.
Effets indésirables
Très fréquents (anticholinergiques): sécheresse buccale (effet indésirable le plus fréquent, environ 30 pour cent), constipation, troubles visuels (trouble de l'accommodation), sécheresse oculaire.
Fréquents: fatigue, vertiges, céphalées, rétention urinaire surtout chez les hommes avec hyperplasie prostatique, confusion surtout chez les personnes âgées, tachycardie, nausées.
Rares: glaucome aigu à angle fermé, réactions allergiques sévères, anaphylaxie, iléus paralytique, allongement du QT.
Important, charge anticholinergique: la fésotérodine contribue à la charge anticholinergique, associée au déclin cognitif, à la démence et au risque de chute. En particulier chez les patientes et patients âgés et en cas de polymédication, l'indication doit être réévaluée régulièrement de manière critique; des thérapies alternatives comme le mirabegron sont une option non anticholinergique.
Interactions
- Autres substances anticholinergiques (antidépresseurs tricycliques, diphenhydramine, atropine): charge anticholinergique additive
- Inhibiteurs de cholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine): annulation mutuelle des effets
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH): niveaux élevés de 5 HMT, dose maximale 4 mg
- Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis): niveaux réduits, l'action peut diminuer
- Substances allongeant l'intervalle QT: allongement additif du QT
- Alcool: renforce la fatigue et les effets cognitifs
Mises en garde particulières
Grossesse et allaitement: données limitées, utilisation uniquement après indication stricte. Si nécessaire, en grossesse, les mesures comportementales et la rééducation périnéale sont préférées.
Glaucome à angle fermé: la fésotérodine peut augmenter la pression intraoculaire et est contre indiquée dans le glaucome à angle fermé non traité.
Rétention urinaire: les patientes et patients avec urine résiduelle ou trouble de la vidange vésicale doivent être évalués urologiquement avant le traitement.
Aptitude à la conduite: la fésotérodine peut entraîner vision floue, vertiges et fatigue, ce qui peut altérer l'aptitude à la conduite.
Avantage en cas de polymorphisme CYP2D6: avec la toltérodine, les niveaux dépendent fortement du type de métaboliseur CYP2D6. La fésotérodine est activée par des estérases non spécifiques, ce qui conduit à des niveaux plus uniformes. Chez les patientes et patients avec fluctuations des niveaux de toltérodine ou problèmes d'efficacité, un changement vers la fésotérodine peut être pertinent.
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- Oxybutynine, anticholinergique plus ancien
- Trospium, anticholinergique quaternaire avec moins d'effets centraux
Questions fréquentes
Quel est l'avantage de la fésotérodine par rapport à la toltérodine?
Les deux ont le même métabolite actif (5 HMT), mais la fésotérodine est activée par les estérases plasmatiques, indépendamment du type de métaboliseur CYP2D6. Avec la toltérodine, les niveaux fluctuent selon le statut CYP2D6, ce qui peut entraîner des problèmes d'efficacité ou des effets indésirables accrus chez certains patients. La fésotérodine offre ici des niveaux plus uniformes.
À quelle vitesse la fésotérodine agit elle?
Les premières améliorations sont souvent perceptibles dès 1 à 2 semaines, l'effet complet se développe sur 8 à 12 semaines. En cas de réponse insuffisante après 8 semaines, la dose peut être augmentée à 8 mg; en cas de succès toujours insuffisant, le passage à un autre principe actif ou au mirabegron doit être envisagé.
Que faire contre la sécheresse buccale?
Boire fréquemment de petites quantités d'eau, bonbons ou gommes sans sucre, salive artificielle en spray ou gel, hygiène buccale soigneuse pour éviter caries et muguet. Si la sécheresse buccale devient intolérable, un passage au mirabegron, qui n'est pas anticholinergique, peut être pertinent.
Puis je prendre la fésotérodine en cas de démence?
Les anticholinergiques peuvent aggraver les symptômes cognitifs; le risque de démence augmente avec une utilisation prolongée. Chez les patientes et patients atteints de démence ou sous traitement par inhibiteurs de la cholinestérase, la fésotérodine doit être évitée si possible; le mirabegron est une option alternative non anticholinergique.
Sources
- EMA, Toviaz (Fésotérodine) EPAR
- DGU directive S2k vessie hyperactive
- Gelbe Liste, profil du principe actif fésotérodine
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et dispositifs médicaux
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