Flurazepam : Effet comme benzodiazépine à action prolongée

Flurazepam (nom commercial Dalmadorm) est une benzodiazépine de première génération à action prolongée, utilisée comme somnifère. Il a été introduit au début des années 1970 et figure parmi les somnifères classiques en raison de son effet hypnotique prononcé pendant plusieurs heures. En Allemagne, le flurazépam est soumis à prescription obligatoire et classé selon les dispositions de la loi sur les médicaments pour les substances à potentiel d'abus. En médecine du sommeil moderne, le flurazépam n'est prescrit que très rarement en raison de la demi-vie d'élimination prolongée de ses métabolites actifs et des effets de traînage associés ainsi que du risque de chute.

Flurazepam se distingue des benzodiazépines à action courte et intermédiaire par une durée d'action particulièrement longue. Cela peut être avantageux chez les patients souffrant de troubles du sommeil car les réveils nocturnes sont réduits. Cependant, la durée d'action prolongée entraîne aussi des effets résiduels diurnes avec fatigue, troubles cognitifs et risque accru de chute, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, le flurazépam figure sur la liste PRISCUS des médicaments potentiellement inadéquats pour les patients âgés.

Mécanisme d'action

Flurazepam agit comme tous les benzodiazépines en tant que modulateur allostérique positif du récepteur GABA A. En se fixant au site de liaison benzodiazépine du récepteur, il renforce l'action du GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Il en résulte une sédation, une induction du sommeil, une anxiolyse, des effets anticonvulsivants et myorelaxants. Flurazepam augmente la fréquence d'ouverture des canaux chlorures induits par le GABA, ce qui entraîne l'hyperpolarisation de la membrane neuronale et réduit l'excitabilité.

D'un point de vue pharmacologique, flurazepam renforce l'effet faveur au sommeil des récepteurs GABA dans les centres du sommeil de l'hypothalamus et du tronc cérébral. La substance réduit la latence du sommeil, prolonge la durée totale du sommeil et réduit les réveils nocturnes. Cependant, il y a un changement des stades du sommeil avec réduction du sommeil profond (sommeil REM) et des phases réparatrices, ce qui peut compromettre la qualité du sommeil malgré une durée de sommeil plus longue.

Du point de vue pharmacocinétique, le flurazépam est rapidement métabolisé dans le foie après administration orale en métabolites pharmacologiquement actifs. Le principal métabolite est la N-désalkylflurazépam, qui a une demi-vie d'élimination de 47 à 100 heures. Cette demi-vie très longue explique l'accumulation lors d'une utilisation répétée et les effets résiduels persistants. La durée d'action d'une dose unique est de 7 à 8 heures, tandis que l'action des métabolites persiste beaucoup plus longtemps.

Domaines d'application

• Traitement à court terme des troubles de l'endormissement et du maintien du sommeil chez l'adulte, en particulier en cas de réveils nocturnes comme problème principal
• Troubles du sommeil dus à des charges psychologiques à court terme comme solution temporaire
• Troubles du sommeil lors d'un traitement en établissement à l'hôpital ou en maison de retraite, mais avec prudence en raison du risque de chute

En raison des risques considérables avec un usage prolongé, du potentiel de dépendance et de la disponibilité moderne de substances Z à action plus courte comme le zolpidem ou le zopiclone, le flurazépam est rarement prescrit aujourd'hui en médecine du sommeil ambulatoire. Pour les troubles du sommeil chroniques, les thérapies non pharmacologiques (hygiène du sommeil, thérapie comportementale cognitive de l'insomnie) sont la recommandation première.

Dosage et mode d'emploi

Adultes : 15 à 30 mg de flurazépam environ 30 minutes avant le coucher.

Patients âgés ou affaiblis : 15 mg, éventuellement à adapter selon la tolérance.

Durée du traitement : pas plus de 2 à 4 semaines, y compris le sevrage progressif, afin d'éviter le développement d'une dépendance. Un usage prolongé uniquement dans des cas exceptionnels justifiés sous contrôle médical.

Administration : prendre avec de l'eau, idéalement l'estomac vide car un repas peut retarder l'apparition de l'effet. Prendre directement avant le coucher et prévoir 7 à 8 heures de sommeil.

À l'arrêt : réduction progressive de la dose sur plusieurs semaines pour éviter les symptômes de sevrage tels que l'insomnie de rebond, l'anxiété, les tremblements, la transpiration.

Insuffisance rénale : prudence en cas d'insuffisance modérée à sévère et éventuellement réduction de dose. Insuffisance hépatique : en cas d'insuffisance modérée à sévère, durée d'action prolongée et concentrations plus élevées de métabolites actifs, d'où une réduction de dose est nécessaire ou l'éviter.

Important : après la prise, jusqu'au prochain sommeil réparateur, ne pas accomplir d'activités critiques pour la sécurité.

Effets indésirables

Très fréquents : somnolence diurne, sédation, vertiges, concentration réduite, troubles cognitifs, effets de traînage le lendemain.

Fréquents : faiblesse musculaire, troubles de la coordination avec risque de chute, maux de tête, confusion (en particulier chez les patients âgés), dépression de l'humeur, sécheresse buccale, réactions paradoxales avec excitation au lieu de tranquillisation (en particulier chez les patients âgés et les enfants).

Occasionnels : dépression respiratoire, amnésie antérograde (lacunes mémorielles après la prise), hallucinations, excitation paradoxale, agressivité, dysfonctionnements sexuels.

Rares à très rares : réactions allergiques graves incluant l'anaphylaxie, éruption cutanée, toxicité hépatique, leucopénie, jaunisse, arrêt respiratoire en cas de surdosage en association avec d'autres substances dépresseurs du système nerveux central.

Dépendance : une dépendance physique et psychique peut se développer après seulement quelques semaines d'utilisation. À l'arrêt, symptômes de sevrage tels que l'insomnie de rebond, l'anxiété, les tremblements, la transpiration, la tachycardie, les convulsions (en cas d'arrêt abrupt).

Risque de chute : considérablement accru, en particulier chez les patients âgés, en raison de l'effet résiduel nocturne ou matinal.

Interactions

• Autres substances dépresseurs du système nerveux central (alcool, opioïdes, autres benzodiazépines, antihistaminiques sédatifs, antipsychotiques) : dépression respiratoire potentiellement mortelle, prudence et éviter la combinaison.
• Inhibiteurs de CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine, cimétidine, ritonavir) : concentrations augmentées et effet renforcé.
• Inducteurs de CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : effet réduit.
• Anticoagulants comme le phénprocoumone : interactions théoriques, surveillance.
• Myorelaxants : effet myorelaxant renforcé.
• Antidépresseurs avec dépression du système nerveux central : sédation renforcée.
• Méthadone : dépression respiratoire renforcée lors de la substitution opioïde.

Remarques particulières

Grossesse : non recommandé, en particulier au cours du premier trimestre (risque de malformations) et peu de temps avant l'accouchement (dépression respiratoire chez le nouveau-né, syndrome du nourrisson flasque). Allaitement : passage dans le lait maternel, risque de sédation chez le nourrisson, donc non recommandé.

Enfants : non recommandé car plus de risques que de bénéfices.

Patients âgés : prudence en raison du risque accru de chute, des effets indésirables cognitifs, des réactions paradoxales. Flurazepam est sur la liste PRISCUS.

Contre-indications : hypersensibilité connue, myasthénie, insuffisance respiratoire grave, syndrome d'apnée du sommeil sévère, insuffisance hépatique grave, intoxication aiguë à l'alcool ou aux substances dépresseurs du système nerveux central, antécédents de dépendance (relatif).

Avant la thérapie : anamnèse détaillée des troubles du sommeil avec objectifs thérapeutiques clairs, antécédents de dépendance, médicaments concomitants, antécédents cardiopulmonaires, consultation sur l'hygiène du sommeil.

Pendant le traitement : réévaluation régulière de l'indication, de l'efficacité et des effets indésirables, surveillance du risque de chute.

Mode de vie : pas d'alcool, bonne hygiène du sommeil, rythme régulier veille-sommeil, activité physique pendant la journée, éviter la caféine le soir. Pour l'insomnie chronique, la thérapie comportementale cognitive comme traitement causal.

Aptitude à la conduite : Flurazepam affecte la capacité de réaction de manière significative. En raison de la demi-vie longue, l'effet résiduel est également pertinent le lendemain. Par conséquent, ne pas conduire après la prise ou ne pas utiliser de machines lourdes, une évaluation individuelle est nécessaire.

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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, profil de substance active Flurazepam
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• Société allemande pour la recherche sur le sommeil et la médecine du sommeil (DGSM)
• Société allemande de psychiatrie, psychothérapie et neurologie
• Directive AWMF S3 sur le sommeil non réparateur et l'insomnie