Foscarnet: Analogue de pyrophosphate contre le CMV et les virus herpétiques résistants à l'aciclovir
Foscarnet est un agent antiviral non nucléosidique de la classe des analogues de pyrophosphate. Il a été approuvé en 1991 et est un traitement de réserve des infections par le cytomégalovirus (CMV), notamment dans le contexte d'immunosuppression (VIH, après greffe de cellules souches, après transplantation d'organe), ainsi que dans les infections par le virus de l'herpès simplex et le virus de la varicelle zoster résistants à l'aciclovir. Le nom commercial connu est Foscavir.
Foscarnet a une place de niche dans la pratique clinique en tant que traitement de deuxième ou troisième ligne, car il ne peut être administré que par voie intraveineuse et la néphrotoxicité ainsi que les troubles électrolytiques sont souvent limitants. En revanche, en cas de souches virales résistantes à l'aciclovir ou au ganciclovir, Foscarnet est souvent la seule option et peut être vital. Une évaluation soigneuse de l'indication et une surveillance intensive sont des conditions préalables pour une utilisation sûre.
Mécanisme d'action
Foscarnet est le sel trisodique de l'acide phosphonoformique (APF), un analogue de pyrophosphate. Contrairement à l'aciclovir ou au ganciclovir, qui sont phosphorylés dans la cellule en tant qu'analogues nucléosidiques et intégrés dans l'ADN viral, Foscarnet inhibe directement la polymérase ADN virale par liaison réversible au site de liaison du pyrophosphate.
L'avantage décisif est que Foscarnet ne nécessite pas de thymidine kinase virale pour son activation. L'aciclovir et le ganciclovir dépendent de la thymidine kinase virale (TK) ou de la phosphotransférase, ce qui explique pourquoi les résistances peuvent survenir par des mutations dans ces enzymes viraux. Foscarnet agit également sur les souches déficientes en TK, qui sont résistantes à l'aciclovir ou au ganciclovir.
Foscarnet agit contre le cytomégalovirus, l'herpès simplex 1 et 2, le virus de la varicelle zoster, le virus d'Epstein-Barr et le HHV 6, ainsi que contre le virus de l'hépatite B humaine et le VIH (mais sans pertinence clinique). Sur le plan pharmacocinétique, Foscarnet n'est pas résorbé par voie orale, sa demi-vie intraveineuse est d'environ 3 heures, l'élimination se faisant par voie rénale sous forme inchangée. Il s'accumule à long terme dans le tissu osseux, avec une signification clinique peu claire.
Indications
- Rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA: Première ligne ou en cas de résistance au ganciclovir
- Autres maladies à CMV chez les immunosupprimés: Pneumonie, colite, encéphalite, hépatite chez les patients VIH ou après transplantation
- Infections herpès simplex résistantes à l'aciclovir: Chez les patients VIH ou après greffe de cellules souches, mucocutanées ou systémiques
- Infections à virus varicelle zoster résistantes à l'aciclovir: Chez les patients immunosupprimés
- Hors AMM: Réactivation du HHV 6 après greffe de cellules souches
Dosage et administration
Induction de la rétinite à CMV: 60 mg/kg toutes les 8 heures ou 90 mg/kg toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours. Dose d'entretien: 60 à 90 mg/kg une fois par jour.
HSV/VZV résistants à l'aciclovir: 40 mg/kg toutes les 8 heures pendant 14 à 21 jours. Pour les deux indications, l'administration intraveineuse sur au moins une heure est requise pour éviter les convulsions et l'hypocalcémie dues à une perfusion trop rapide.
Insuffisance rénale: L'ajustement de la dose en fonction de la clairance de la créatinine est obligatoire et doit être vérifié plusieurs fois par semaine, car Foscarnet lui-même est néphrotoxique et la clairance de la créatinine peut donc changer pendant le traitement.
Hydratation: Les patients doivent recevoir 1 à 2 litres de NaCl 0,9% avant chaque perfusion de Foscarnet pour réduire la néphrotoxicité.
Effets indésirables
Très fréquents: Néphrotoxicité avec insuffisance rénale aiguë, troubles électrolytiques (hypocalcémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hyperphosphatémie), anémie, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, ulcères génitaux (particulièrement chez les hommes non circoncis en raison de l'accumulation locale dans les urines).
Fréquents: Céphalées, fatigue, convulsions (surtout en cas de perfusion rapide ou de troubles électrolytiques), symptômes neurologiques tels que tremblements, paresthésies, confusion. Suppression médullaire avec neutropénie et thrombocytopénie.
Graves: Insuffisance rénale aiguë jusqu'à nécessité de dialyse, convulsions sévères dues à l'hypocalcémie, arythmies cardiaques dues à l'allongement du QT, pancréatite, hépatotoxicité.
Important: Foscarnet est l'un des agents antiviraux les plus néphrotoxiques. Une surveillance étroite de la créatinine, du calcium, du magnésium, du phosphate et du potassium plusieurs fois par semaine est standard. En cas d'augmentation de la créatinine de plus de 50% ou de nouveaux troubles électrolytiques, ajustement ou interruption du traitement.
Interactions
- Autres substances actives néphrotoxiques (aminoglycosides, amphotéricine B, ciclosporine, tacrolimus, AINS, vancomycine, aciclovir à hautes doses): Néphrotoxicité additive, éviter la combinaison si possible ou surveiller étroitement
- Pentamidine intraveineuse: Hypocalcémie et néphrotoxicité additives, éviter si possible
- Substances actives prolongeant le QT: Allongement additif du QT, surveillance ECG
- Ritonavir et autres inhibiteurs de protéase du VIH: Risque de néphrotoxicité augmenté
- Substitution de calcium et de magnésium: Obligatoire pour la prévention et le traitement des troubles électrolytiques
Remarques particulières
Grossesse et allaitement: Contraindiqué en raison de la tératogénicité observée dans les études animales. En cas de maladie à CMV menaçant le pronostic vital pendant la grossesse, évaluation du rapport bénéfice-risque.
Ulcères génitaux: Foscarnet est éliminé par voie rénale en grande partie sous forme inchangée et peut causer une irritation locale dans la région génitale après la miction, en particulier chez les hommes non circoncis. Une hygiène génitale et cutanée soigneuse après les toilettes réduit le risque.
Utilisation uniquement avec un cathéter veineux central: Foscarnet est irritant pour les tissus et ne doit être administré que par accès veineux central, en particulier à des doses plus élevées.
Hospitalisation: Le traitement par Foscarnet se fait presque exclusivement en milieu hospitalier ou en clinique de jour en raison de la nécessité d'hydratation, de surveillance étroite et de correction des électrolytes.
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Questions fréquemment posées
Quand Foscarnet est-il utilisé?
Foscarnet est un médicament de réserve pour les infections à CMV quand le ganciclovir ou le valganciclovir ne peuvent pas être utilisés ou échouent, ainsi que pour les infections herpès simplex ou varicella zoster résistantes à l'aciclovir. Foscarnet conserve son importance surtout chez les patients VIH positifs atteints de rétinite à CMV et après greffe de cellules souches.
Pourquoi Foscarnet est-il si néphrotoxique?
Foscarnet est éliminé par voie rénale en grande partie sous forme inchangée et peut s'accumuler dans les tubules. Il se lie également au calcium et peut former des précipités de phosphate de calcium dans les tubules. Une hydratation adéquate avec 1 à 2 litres de NaCl avant chaque perfusion et une surveillance régulière de la créatinine sont essentielles pour réduire la néphrotoxicité.
Quelle est la différence avec le ganciclovir?
Le ganciclovir est un analogue nucléosidique qui doit être activé par la kinase UL97 virale. Foscarnet est un analogue de pyrophosphate qui inhibe directement la polymérase ADN, sans activation. Par conséquent, Foscarnet agit également contre les souches résistantes déficientes en UL97 ou TK. Le ganciclovir agit principalement contre le CMV (avec la forme orale Valganciclovir), Foscarnet contre un spectre plus large de virus herpétiques, mais est plus toxique.
Quels symptômes sont des signes d'alerte sous Foscarnet?
Les convulsions, les tremblements, les paresthésies autour de la bouche, les crampes musculaires sont des indicateurs d'hypocalcémie ou d'hypomagnésémie. Une augmentation marquée de la créatinine sérique indique une insuffisance rénale. En cas de ces symptômes, l'équipe de traitement doit être informée immédiatement.
Sources
- Gelbe Liste, Profil du principe actif Foscarnet
- Directives AWMF CMV chez les patients VIH et après transplantation
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
- EMA Informations professionnelles Préparations Foscarnet
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