Foscarnet: 焦磷酸盐类似物,用于CMV和阿昔洛韦耐药疱疹病毒
Foscarnet是焦磷酸盐类似物类的非核苷类抗病毒药物。它于1991年获得批准,是细胞巨病毒(CMV)感染的储备疗法,特别是在免疫抑制情况下(HIV患者、干细胞移植后、器官移植后),以及阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒感染。已知的商品名是Foscavir。
Foscarnet在临床实践中是二线或三线治疗的选择,因为它必须仅通过静脉内给予,肾毒性和电解质紊乱经常具有限制性。对于阿昔洛韦或更昔洛韦耐药的病毒株,Foscarnet通常是唯一的选择,可能拯救生命。仔细的适应症评估和强化监测是安全应用的前提条件。
作用机制
Foscarnet是焦磷酸甲酸的三钠盐(PFA),是一种焦磷酸盐类似物。与作为核苷类似物在细胞中磷酸化并整合到病毒DNA中的阿昔洛韦或更昔洛韦不同,Foscarnet通过与焦磷酸结合位点的可逆结合直接抑制病毒DNA聚合酶。
关键优势是Foscarnet不需要病毒胸腺嘧啶激酶来激活。阿昔洛韦和更昔洛韦依赖于病毒特异性胸腺嘧啶激酶(TK)或磷酸转移酶,因此可以通过这些病毒酶中的突变产生耐药性。Foscarnet对缺乏TK的株系也有效,这些株系对阿昔洛韦或更昔洛韦耐药。
Foscarnet对细胞巨病毒、单纯疱疹病毒1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、Epstein-Barr病毒和HHV 6、以及人乙肝病毒和HIV有效(尽管临床意义不大)。从药代动力学角度,Foscarnet不经口吸收,静脉注射半衰期约3小时,以原形通过肾脏消除。它在骨组织中长期蓄积,临床意义不明确。
应用领域
- 艾滋病患者CMV视网膜炎: 一线或更昔洛韦耐药时使用
- 免疫抑制患者其他CMV疾病: 肺炎、结肠炎、脑炎、肝炎(HIV患者或移植后)
- 阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒感染: HIV患者或干细胞移植患者,粘膜皮肤或全身性
- 阿昔洛韦耐药的水痘-带状疱疹病毒感染: 免疫抑制患者
- 非处方使用: 干细胞移植后HHV 6复发
给药和用法
CMV视网膜炎诱导: 60毫克/千克每8小时一次或90毫克/千克每12小时一次,共14至21天。维持剂量: 60至90毫克/千克每天一次。
阿昔洛韦耐药的HSV/VZV: 40毫克/千克每8小时一次,共14至21天。对于两种适应症,静脉给予至少需要一小时,以避免输液过快导致的痉挛和低钙血症。
肾功能不全: 根据肌酐清除率进行剂量调整是强制性的,并每周检查多次,因为Foscarnet本身具有肾毒性,因此在治疗过程中肌酐清除率会改变。
水化: 患者应在每次Foscarnet输注前接受1至2升生理盐水(NaCl 0.9%),以降低肾毒性。
不良反应
非常常见: 肾毒性伴急性肾功能不全、电解质紊乱(低钙血症、低镁血症、低钾血症、高磷血症)、贫血、恶心、呕吐、腹泻、发热、生殖器溃疡(特别是未割包皮的男性,由于尿液中局部蓄积)。
常见: 头痛、疲劳、痉挛(特别是输注过快或电解质紊乱时)、神经症状如震颤、感觉异常、精神混乱。骨髓抑制伴中性粒细胞减少和血小板减少。
严重: 急性肾衰竭至需要透析、低钙血症导致的严重痉挛、QT延长引起的心律不齐、胰腺炎、肝毒性。
重要: Foscarnet是最具肾毒性的抗病毒药物之一。每周数次密切监测肌酐、钙、镁、磷酸盐和钾是标准做法。如果肌酐升高超过50%或出现新的电解质紊乱,需要调整或暂停治疗。
药物相互作用
- 其他肾毒性药物(氨基糖苷类、两性霉素B、环孢素、他克莫司、非甾体抗炎药、万古霉素、高剂量阿昔洛韦): 肾毒性加成,尽可能避免联合或密切监测
- 五价砷酸盐静脉注射: 低钙血症和肾毒性的加成作用,尽可能避免联合
- QT延长药物: QT延长的加成作用,需要心电图监测
- 利托那韦和其他HIV蛋白酶抑制剂: 肾毒性风险增加
- 钙和镁补充: 必须用于预防和治疗电解质紊乱
特别说明
妊娠和哺乳: 因动物实验中的致畸性而禁忌。对于妊娠期间危及生命的CMV疾病,需进行风险效益评估。
生殖器溃疡: Foscarnet以高比例以原形通过肾脏排泄,排尿后可能在生殖器区域引起局部刺激,特别是未割包皮的男性。排尿后仔细的生殖器和皮肤卫生可以降低风险。
仅用中心静脉导管应用: Foscarnet具有刺激性,应仅通过中心静脉通路给予,特别是在较高剂量下。
住院治疗: Foscarnet治疗几乎完全在住院或日间病房进行,因为需要水化、密切监测和电解质纠正。
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常见问题
Foscarnet何时使用?
Foscarnet是当更昔洛韦或缬更昔洛韦无法使用或失效时CMV感染的储备药物,以及阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染的治疗用药。特别是对于患有CMV视网膜炎的HIV阳性患者和干细胞移植后的患者,Foscarnet具有重要意义。
为什么Foscarnet肾毒性这么大?
Foscarnet以高比例以原形通过肾脏排泄,可在肾小管中蓄积。它还与钙结合,可在肾小管中形成磷酸钙沉淀。在每次输注前进行足够的水化(1至2升NaCl)和定期肌酐监测对于降低肾毒性至关重要。
与更昔洛韦的区别是什么?
更昔洛韦是核苷类似物,必须由病毒特异性UL97激酶激活。Foscarnet是焦磷酸盐类似物,直接抑制DNA聚合酶,无需激活。因此,Foscarnet对UL97或TK缺陷的耐药株也有效。更昔洛韦主要针对CMV(口服形式为缬更昔洛韦),Foscarnet对更广泛的疱疹病毒谱系有效,但毒性更大。
Foscarnet治疗中哪些症状是警告信号?
痉挛、震颤、口周感觉异常、肌肉痉挛是低钙血症或低镁血症的迹象。血肌酐明显升高表明肾功能不全。出现这些症状时应立即通知治疗团队。
参考资料
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