Hydroxycarbamide : Efficacité en hématologie et oncologie

L'hydroxycarbamide, appelée hydroxyurée dans de nombreux pays (noms commerciaux Litalir, Siklos ainsi que génériques), est un agent cytotoxique oral ayant une histoire de plus de six décennies. Aujourd'hui, cette substance est indispensable en hématologie et oncologie à plusieurs niveaux. Dans la drépanocytose, l'hydroxycarbamide est considérée comme la thérapie modificatrice de la maladie la plus importante. En hématooncologie, elle est utilisée pour réduire rapidement les nombres cellulaires élevés en cas de leucémie myéloïde chronique, de polyglobulie vraie, de thrombocythémie essentielle et dans plusieurs autres indications.

Les avantages du principe actif résident dans une administration orale simple, un profil d'effets indésirables raisonnable et une efficacité large. Parallèlement, il s'agit d'un agent cytotoxique ayant des effets indésirables potentiellement graves, nécessitant un suivi étroit dans une pratique hématooncologique. Le traitement est conçu à long terme et nécessite des contrôles sanguins réguliers, car la moelle osseuse et l'hémogramme changent dynamiquement.

Mécanisme d'action

L'hydroxycarbamide inhibit l'enzyme ribonucléotide réductase, qui synthétise les désoxyribonucléotides à partir des ribonucléotides dans la synthèse de l'ADN. Sans ce substrat, les cellules ne peuvent pas répliquer leur ADN. Il en résulte un effet sélectif sur les cellules en prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et, dans une mesure limitée, sur les cellules tumorales. Cliniquement, cela se manifeste par une réduction des leucocytes, des plaquettes et, secondairement, des érythrocytes, avec une intensité variable selon l'indication.

Dans la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a un autre mécanisme d'action particulier : elle induit la formation d'hémoglobine fœtale (HbF). L'HbF ne peut pas polymériser comme l'HbS pathogène, donc une proportion plus élevée de HbF réduit la falciformation, les crises vaso-occlusives et l'hémolyse. Des études comme le Multicenter Study of Hydroxyurea Programm ont montré que la fréquence des crises douloureuses, des syndromes thoraciques aigus et des transfusions sanguines diminue considérablement sous hydroxycarbamide.

La biodisponibilité orale est élevée (environ 80 à 100 pour cent), la demi-vie est d'environ quatre heures. L'hydroxycarbamide est partiellement métabolisée au niveau hépatique et principalement excrétée par voie rénale. L'effet survient rapidement, une réduction du nombre de cellules est généralement mesurable en quelques jours à quelques semaines.

Indications

• Drépanocytose chez l'adulte et l'enfant à partir d'environ deux ans, pour réduire les crises et les complications
• Polyglobulie vraie, en particulier chez les patients plus âgés ou avec un risque thrombotique supplémentaire
• Thrombocythémie essentielle, fréquente chez les patients de plus de 60 ans ou ayant des antécédents de maladie thromboembolique
• Leucémie myéloïde chronique, en particulier par le passé, aujourd'hui généralement remplacée par des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib
• Hyperleucocytose aiguë avec leucostase, réduction cellulaire à court terme jusqu'au début du traitement définitif
• Autres maladies myéloprolifératives sous suivi hématologique spécialisé

En cas de désir de grossesse ou de grossesse, l'hydroxycarbamide est généralement contre-indiquée ou indiquée uniquement sous une évaluation bénéfice-risque stricte. Dans les leucémies aiguës ou les tumeurs solides, l'hydroxycarbamide est rarement un premier choix aujourd'hui.

Dosage et prise

Drépanocytose : Débuter par 15 à 20 mg par kg de poids corporel et par jour par voie orale. Augmentation par paliers de 5 mg par kg toutes les huit à douze semaines, en fonction de l'efficacité (augmentation du HbF, taux de crises) et de la tolérance (hémogramme). Maximum 35 mg par kg par jour.

Polyglobulie vraie et thrombocythémie essentielle : Débuter par 500 à 1000 mg par jour, augmentation individuelle jusqu'à la normalisation de l'hématocrite ou du nombre de plaquettes.

Hyperleucocytose aiguë : 50 à 100 mg par kg par jour répartis en deux à trois doses uniques pendant quelques jours.

Prise : Avaler les capsules et comprimés entiers sans les mâcher. En cas de troubles de la déglutition, la solution orale (par exemple Siklos en certains dosages) est une alternative. Avec ou sans repas, eau suffisante. Se laver les mains après utilisation.

Insuffisance rénale : réduction de dose requise si DFG inférieur à 60 ml par minute, utilisation très prudente si DFG inférieur à 30 avec suivi étroit des concentrations. Insuffisance hépatique : ajustement posologique individuel en cas de fonction altérée.

Grossesse et allaitement : Substance tératogène, contraception obligatoire pendant le traitement et plusieurs mois après.

Effets indésirables

Très fréquent : suppression de la moelle osseuse avec leucopénie, thrombopénie et anémie, nausées, vomissements, diarrhée, mucosite, hyperpigmentation cutanée, modifications des ongles, alopécie.

Fréquent : fatigue, maux de tête, fièvre, éruption cutanée, augmentation des transaminases hépatiques, modifications dermatologiques telles que peau atrophique ou ulcères cutanés, en particulier aux jambes.

Occasionnel à rare : pneumonite aiguë, néphrite interstitielle aiguë, malignités secondaires telles que syndrome myélodysplasique ou leucémies aiguës en cas d'utilisation prolongée, cancer de la peau en particulier en cas d'exposition intense aux UV, crises d'hyperuricémie.

Ulcères cutanés : typiquement des ulcères douloureux aux jambes, souvent résistants au traitement. En cas d'apparition, envisager une pause thérapeutique ou l'arrêt, les thérapies alternatives sont l'anagrélide ou l'interféron alpha pégylé dans les maladies myéloprolifératives.

Médecine reproductive : trouble réversible de la spermatogenèse possible, en cas de désir d'enfants, idéalement cryoconservation du sperme avant le début du traitement.

Interactions

• Autres principes actifs myélosuppresseurs (par exemple méthotrexate, azathioprine, autres agents cytotoxiques) : suppression additive de la moelle osseuse.
• Thérapie antirétrovirale avec didanosine et stavudine : risque accru de pancréatite et d'hépatotoxicité.
• Vaccins vivants : contre-indiqués en raison de l'immunosuppression relative.
• Antibiotiques et antifongiques sélectionnés : toxicité additive potentielle, en particulier avec les substances à action prolongée.
• Allopurinol : utile en cas d'hyperuricémie, car l'hydroxycarbamide augmente le renouvellement cellulaire.
• Vitamines et acide folique : dans la drépanocytose, la supplémentation en acide folique est souvent utile, car l'érythropoïèse est augmentée.

Recommandations particulières

Grossesse : L'hydroxycarbamide est tératogène et contre-indiquée pendant la grossesse, sauf en cas d'indication menaçant le pronostic vital et après consultation individuelle dans un centre spécialisé. Les femmes en âge de procréer nécessitent une contraception fiable pendant le traitement et au moins six mois après. Les hommes désirant avoir des enfants doivent également envisager une consultation et une cryoconservation du sperme avant le début du traitement. Allaitement : L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Enfants : dans la drépanocytose, les enfants à partir de deux ans peuvent être traités, établi en hématologie pédiatrique. La détermination de l'indication se fait dans des centres spécialisés.

Avant le début du traitement : numération formule sanguine complète, différentiel, DFG, tests hépatiques, acide urique, test de grossesse, statut VHB et VHC. En cas de drépanocytose, également détermination du HbF et marqueurs spécifiques des réticulocytes.

Suivi : durant la phase de titration, hémogramme toutes les une à deux semaines, puis tous les quatre à huit semaines. En cas de polyglobulie vraie, hématocrite régulier, en cas de thrombocythémie essentielle, numération plaquettaire, dans la drépanocytose, proportion de HbF.

Protection UV : en raison du risque accru de cancer de la peau, protection solaire régulière, contrôle dermatologique annuel.

Information : Les patients doivent être informés des règles de contraception, des ulcères cutanés, de l'inspection dermatologique, des contrôles de laboratoire réguliers et des complications tardives possibles telles que les malignités secondaires.

Aptitude à la conduite : généralement préservée, évaluation individuelle en cas de fatigue marquée ou de vertige.

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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, Profil du principe actif Hydroxycarbamide
• BfArM, Institut fédéral allemand pour les médicaments et les dispositifs médicaux
• AWMF, Directives Drépanocytose, Polyglobulie vraie, TE
• ESMO, Société européenne d'oncologie médicale