Hydroxychloroquine: Lupus Polyarthrite Rhumatoide et Paludisme
L'hydroxychloroquine (HCQ) est un medicament antipaludeen utilise en medecine depuis les annees 1950 et s'est etabli comme pierre angulaire du traitement du lupus erythemateux systemique (LES) et de la polyarthrite rhumatoide. Elle est etroitement apparentee a la chloroquine mais possede un meilleur profil de securite du fait d'une moindre accumulation tissulaire et d'une toxicite reduite. Le medicament appartient a la classe des traitements de fond de la polyarthrite rhumatoide (DMARDs) et des immunomodulateurs.
L'hydroxychloroquine est unique parmi les DMARDs en ce qu'elle a demontre non seulement des effets anti-inflammatoires mais aussi des effets cardioprotecteurs chez les patients lupiques, notamment une reduction du risque de thrombose, de l'accumulation de lesions organiques et de la mortalite globale. Son profil de securite relativement favorable compare aux autres DMARDs, combine a des decennies d'experience clinique, en fait le traitement de fond standard pour la quasi-totalite des patients atteints de lupus systemique capables de le tolerer.
Mecanisme d'action
L'hydroxychloroquine est une base faible qui s'accumule dans les compartiments intracellulaires acides tels que les lysosomes, les endosomes et les autophagosomes, augmentant leur pH. Cette alcalinisation lysosomale perturbe de nombreux processus critiques pour l'activation immunitaire innee et adaptative. Dans les lysosomes, le traitement des antigenes necessite un environnement acide; la presentation alteree des antigenes reduit l'activation des lymphocytes T. Dans les cellules dendritiques plasmacytoides, l'HCQ bloque la signalisation des recepteurs Toll-like 7 et 9 en empechant l'acidification endosomale, reduisant ainsi la production d'interferon de type I, qui est un moteur cle de l'activite lupique. L'HCQ inhibe egalement l'inflammasome NLRP3, reduit la liberation de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-alpha), et interfere avec le metabolisme de l'acide arachidonique.
Indications
L'hydroxychloroquine est approuvee pour le traitement du lupus erythemateux systemique chez l'adulte et l'enfant, du lupus erythemateux cutane (lupus discoide), de la polyarthrite rhumatoide, et pour la prophylaxie et le traitement du paludisme dans les regions avec des souches sensibles a la chloroquine. En rhumatologie, l'HCQ est recommandee comme traitement de fond chez pratiquement tous les patients atteints de LES sauf contre-indication specifique, en raison de ses benefices bien documentes dans la reduction de la frequence des poussees, la prevention de l'accumulation de lesions organiques, la reduction du risque thrombotique dans le syndrome des antiphospholipides et la reduction de la mortalite globale.
Posologie et administration
La dose recommandee pour l'usage immunomodulateur est un maximum de 5 mg par kg de poids corporel reel par jour, sur la base des donnees montrant que des doses superieures a ce seuil augmentent significativement le risque de toxicite retinienne. Pour une personne pesant 60 kg, cela correspond a un maximum de 300 mg par jour; pour 70 kg, 350 mg par jour. La plupart des patients recoivent 200 a 400 mg par jour en une ou deux prises fractionnees avec les repas pour reduire les effets indesirables gastro-intestinaux. L'effet therapeutique dans les affections rhumatismales necessite generalement 4 a 12 semaines pour se manifester; l'effet complet peut prendre plusieurs mois.
Effets indesirables
Les troubles gastro-intestinaux incluant nausees, vomissements, diarrhee et inconfort abdominal sont les effets indesirables les plus frequents et peuvent generalement etre geres en prenant le medicament avec de la nourriture ou en fractionnant la dose journaliere. Les reactions cutanees incluant eruption, prurit et photosensibilite surviennent chez une minorite de patients. L'effet indesirable cliniquement le plus significatif est la toxicite retinienne (retinopathie a l'hydroxychloroquine), qui est un effet dose-dependant et cumulatif pouvant conduire a une perte visuelle irreversible si non detecte precocement. Le risque est faible durant les cinq premieres annees aux doses recommandees (inferieur a 1 pour cent) mais augmente substantiellement avec une duree plus longue et des doses cumulatives plus elevees. Un depistage ophtalmologique annuel par tomographie de coherence optique (OCT) et tests du champ visuel est obligatoire apres les cinq premieres annees d'utilisation.
Interactions
L'hydroxychloroquine peut allonger l'intervalle QT; l'utilisation combinee avec d'autres agents allongeant le QT (antidepresseurs, antipsychotiques, azithromycine, fluoroquinolones) augmente le risque d'arythmies cardiaques. Les antiacides contenant de l'aluminium et du magnesium peuvent reduire l'absorption de l'HCQ; un intervalle de plusieurs heures entre les prises est recommande. L'HCQ peut augmenter les taux plasmatiques de digoxine et de metoprolol, necessitant une surveillance. Chez les patients recevant de l'insuline ou des antidiabetiques oraux, l'HCQ peut renforcer les effets hypoglycemiants. Le tamoxifene combine a l'HCQ augmente significativement le risque de retinopathie et cette association doit etre evitee.
Notes particulieres
L'hydroxychloroquine est consideree comme l'un des DMARDs les plus surs pour l'utilisation pendant la grossesse et il est recommande de la poursuivre tout au long de la grossesse chez les femmes atteintes de lupus, car l'arret augmente le risque de poussees. Les donnees de securite neonatale sont etendues et rassurantes. Le medicament passe dans le lait maternel en faibles quantites; les recommandations considerent generalement l'allaitement compatible avec l'utilisation de l'HCQ sous surveillance medicale. Le deficit en G6PD est une contre-indication relative, en particulier aux doses elevees. Avant d'initier le traitement, un examen ophtalmologique de base et une evaluation de la fonction renale sont recommandes pour stratifier le risque de retinopathie.
Principes actifs associes
Questions frequemment posees
Pourquoi des examens ophtalmologiques annuels sont-ils necessaires avec l'hydroxychloroquine?
L'hydroxychloroquine s'accumule dans les cellules de l'epithelium pigmentaire retinien, ou elle peut provoquer au fil des annees des lesions irreversibles des photorecepteurs. La retinopathie est dose-dependante et cumulative. Une fois que la perte visuelle due a la retinopathie a l'HCQ se developpe, elle est irreversible et peut meme progresser apres l'arret du medicament. Un depistage annuel par OCT et tests du champ visuel permet une detection a un stade precoce et asymptomatique.
L'hydroxychloroquine est-elle sure pendant la grossesse?
Oui. L'hydroxychloroquine est consideree comme l'un des medicaments les plus surs parmi les DMARDs pour l'utilisation pendant la grossesse. Des decennies de donnees issues de grossesses lupiques ne montrent pas d'augmentation de la teratogenicite. Les recommandations actuelles prconisent activement de poursuivre l'HCQ tout au long de la grossesse et de l'allaitement chez les femmes atteintes de LES.
Pourquoi la dose est-elle limitee a 5 mg par kg par jour?
Cette limite posologique en fonction du poids a ete etablie sur la base d'etudes epidemiologiques montrant une relation dose-reponse claire entre la dose journaliere d'HCQ et le risque de toxicite retinienne. Les recommandations de dosage fixe plus anciennes de 400 mg par jour sans ajustement au poids entrainent un surdosage relatif chez les patients les plus legers. Maintenir la dose a ou en dessous de 5 mg par kg par jour reduit substantiellement le risque de lesions retiniennes cumulatives.
Sources
- Marmor MF et al: Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology 2016 (mis a jour 2020)
- EULAR Recommendations for the Management of Systemic Lupus Erythematosus 2023
- RCP Hydroxychloroquine, version actuelle