Imipenem : Antibiotique Carbapénème en Combinaison avec Cilastatin dans les Infections Nosocomiales
L'imipenem est un antibiotique carbapénème ayant le spectre d'action le plus large parmi les bétalactames. Il a été approuvé en 1985 et est toujours disponible en combinaison fixe avec le cilastatin (Imipenem/Cilastatin, noms commerciaux Zienam et génériques). Le cilastatin lui-même n'est pas actif antibactérien, mais inhibe l'enzyme rénale déshydropeptidase 1, qui inactif l'imipenem dans le rein. Sans cilastatin, l'imipenem serait converti en métabolites inactifs dans le rein et pourrait également avoir un effet néphrotoxique.
L'imipenem est un antibiotique de réserve pour les infections nosocomiales graves, les manifestations septiques et les agents pathogènes multirésistants. Dans le spectre carbapénème, le méropénem (Meronem), l'ertapénem (Invanz) et le doripénem (Doribax) sont en concurrence. Le choix du carbapénème dépend de l'indication, du spectre des agents pathogènes, de l'insuffisance rénale et du risque de convulsions, le méropénem étant désormais utilisé plus fréquemment que l'imipenem en raison d'un risque de convulsions plus faible et d'une manipulation plus simple.
Mécanisme d'action
L'imipenem est un antibiotique bétalactame de la classe des carbapénèmes. Il se lie aux protéines liant la pénicilline (PBPs), en particulier PBP1, PBP2 et PBP4 chez les bactéries gram-négatives et gram-positives. Cette liaison bloque le pontage croisé de la paroi cellulaire de la muréine et entraîne la lyse osmotique des bactéries.
Les carbapénèmes ont le spectre d'action le plus large de tous les bétalactames : agents pathogènes gram-positifs notamment les streptocoques, staphylocoques sensibles à la méthicilline, Listeria ; gram-négatifs notamment Pseudomonas aeruginosa et producteurs BLSE ; anaérobies comme Bacteroides. Résistants sont les staphylocoques résistants à la méthicilline (SARM), Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium et producteurs de carbapénémase (KPC, NDM, OXA 48), qui apparaissent de plus en plus souvent à l'hôpital et constituent un problème croissant.
La stabilité contre la plupart des bétalactamases, y compris AmpC et BLSE, est un avantage majeur. Sur le plan pharmacocinétique, l'imipenem est administré exclusivement par voie intraveineuse, demi-vie d'environ une heure, d'où la nécessité de plusieurs doses quotidiennes.
Domaines d'application
- Pneumonie nosocomiale et pneumonie associée à la ventilation mécanique : en cas de suspicion d'agents pathogènes multirésistants
- Infections intra-abdominales compliquées : péritonite, cholangite, perforation de diverticule
- Infection urinaire compliquée et pyélonéphrite : en cas d'échec d'autres antibiotiques
- Sepsis d'origine inconnue chez les patients gravement malades
- Neutropénie fébrile : comme traitement empirique de première ligne
- Infections compliquées de la peau et des tissus mous : syndrome du pied diabétique, fasciite nécrosante
- Endocardite : chez les Entérocoques (sensibles à l'ampicilline) ou en réserve
- Infections osseuses et articulaires : ostéomyélite, arthrite septique
Dosage et utilisation
Dose standard chez l'adulte : 500 mg d'imipenem/500 mg de cilastatin toutes les 6 heures par voie intraveineuse ou 1 g/1 g toutes les 8 heures en cas d'infections graves ou de Pseudomonas. Dose maximale : 4 g d'imipenem par jour, généralement non dépassée.
Insuffisance rénale : ajustement posologique obligatoire. Avec eGFR 60 à 90 ml/min pas d'ajustement, à 30 à 60 ml/min 500 mg toutes les 8 heures, à 15 à 30 ml/min 500 mg toutes les 12 heures, avec eGFR inférieur à 15 ml/min non recommandé sauf avec dialyse.
Durée de perfusion : 20 à 30 minutes pour les doses de 500 mg, 40 à 60 minutes pour les doses de 1 g. Une perfusion trop rapide augmente le risque de nausées, vomissements et convulsions.
Effets indésirables
Fréquents : nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, augmentation des transaminases hépatiques, phlébite locale et irritation au site de perfusion, éosinophilie, prurit.
Graves : convulsions (notamment en cas d'insuffisance rénale, thérapie à dose élevée et en présence d'une maladie du SNC préexistante), diarrhée associée à Clostridioides difficile et colite pseudomembraneuse, réactions anaphylactoïdes, hépatotoxicité, suppression de la moelle osseuse en thérapie prolongée, insuffisance rénale aiguë, syndrome de Stevens-Johnson.
Important, convulsions : L'imipenem présente le risque de convulsions le plus élevé parmi tous les carbapénèmes (environ 0,2 à 0,4 pour cent), notamment en cas d'insuffisance rénale, de maladie préexistante du SNC (accident vasculaire cérébral, tumeur cérébrale, épilepsie) ou de combinaison avec d'autres médicaments abaissant le seuil de convulsion. Chez ces patients, le méropénem est souvent préféré.
Interactions
- Acide valproïque : réduction considérable des taux de valproate d'environ 60 à 100 pour cent, avec risque d'aggravation des crises ; éviter autant que possible cette combinaison
- Ganciclovir : risque additif de convulsions
- Probénécide : augmente les taux d'imipenem
- Aminoglycosides (Gentamicine, Tobramycine) : incompatibilité physique dans la même ligne de perfusion, administrer séparément
- Ciclosporine : possiblement néphrotoxicité additive et toxicité du SNC
- Théophylline : risque additif de convulsions
Remarques particulières
Grossesse et allaitement : uniquement en cas d'indication stricte, car les données sont limitées. En cas d'infections potentiellement mortelles, le traitement ne doit pas être retenu.
Allergie aux bétalactames : en cas d'allergie à la pénicilline grave médiatisée par IgE connue, l'utilisation est contre-indiquée en raison d'une réactivité croisée d'environ 10 pour cent. En cas de réaction légère, non médiatisée par IgE, évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
Antibiotic Stewardship : Les carbapénèmes sont des antibiotiques de réserve précieux dont un usage large favorise le développement de la résistance aux producteurs de carbapénémase. Une désescalade vers une antibiose ciblée selon l'agent pathogène et l'antibiogramme est la norme.
Prudence en cas de maladies du SNC : Les patients atteints d'une tumeur cérébrale, d'un accident vasculaire cérébral, d'une épilepsie ou d'autres maladies préexistantes du SNC devraient recevoir du méropénem au lieu de l'imipenem, si un carbapénème est indiqué.
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- Vancomycine, glycopeptide en cas de SARM
Questions fréquemment posées
Pourquoi l'imipenem est-il toujours combiné avec le cilastatin ?
L'imipenem seul est dégradé dans le rein par l'enzyme déshydropeptidase 1 en métabolites inactifs et potentiellement néphrotoxiques. Le cilastatin inhibe cette enzyme, protège l'imipenem de l'inactivation et prévient la formation des métabolites toxiques. Sans cilastatin, l'imipenem ne serait pas cliniquement praticable.
Pourquoi le risque de convulsions sous imipenem est-il plus élevé ?
L'imipenem a une affinité plus élevée pour le récepteur GABA et peut y agir comme antagoniste, ce qui augmente l'excitabilité centrale. En cas d'insuffisance rénale, la substance s'accumule, ce qui augmente le risque. En présence d'une maladie préexistante du SNC ou d'une épilepsie, le méropénem ou un carbapénème non carbapénème est plutôt choisi.
L'imipenem est-il également actif contre le SARM ?
Non. Le SARM porte une PBP2a modifiée, contre laquelle les carbapénèmes n'ont pas une activité suffisante. En cas de suspicion de SARM, la vancomycine, le linézolide ou la daptomycine sont utilisés.
Pourquoi l'imipenem est-il un antibiotique de réserve ?
Les carbapénèmes couvrent un spectre très large d'agents pathogènes et doivent rester réservés aux infections graves ou à la multirésistance. Un usage large favorise la sélection d'agents pathogènes producteurs de carbapénémase (KPC, NDM, OXA 48), qui laissent peu d'options thérapeutiques. L'Antibiotic Stewardship est donc essentiel.
Sources
- Gelbe Liste, profil du principe actif imipenem-cilastatin
- Directive AWMF S3 sur l'antibiothérapie calculée et la pneumonie nosocomiale
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
- EMA Informations produits pour préparations contenant l'imipenem
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