亚胺培南：与西司他汀组合的碳青霉烯类抗生素,用于医院获得性感染
亚胺培南是一种碳青霉烯类抗生素,在β内酰胺类中具有最广泛的抗菌谱。它于1985年获批,始终以与西司他汀的固定组合形式提供(亚胺培南/西司他汀,商品名Zienam和仿制药)。西司他汀本身无抗菌活性,而是抑制肾脏酶脱氢肽酶1,该酶会在肾脏内使亚胺培南失效。如果没有西司他汀,亚胺培南会在肾脏内转化为无效的代谢产物,同时可能具有肾毒性。
亚胺培南是严重医院获得性感染、败血症疾病和多重耐药菌株的备用抗生素。在碳青霉烯类光谱中,美罗培南(Meronem)、厄他培南(Invanz)和多利培南(Doribax)是竞争产品。碳青霉烯类的选择取决于适应症、病原体谱、肾功能不全和癫痫发作风险,目前美罗培南因癫痫发作风险更低且易于使用而比亚胺培南更常用。
作用机制
亚胺培南是碳青霉烯类β内酰胺类抗生素。它与青霉素结合蛋白(PBPs),特别是革兰阴性菌和革兰阳性菌中的PBP1、PBP2和PBP4结合。这种结合阻断肽聚糖细胞壁的交联,导致细菌渗透压裂解。
碳青霉烯类具有所有β内酰胺类中最广泛的抗菌谱:革兰阳性菌(包括链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、李斯特菌);革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌和产ESBL菌株);厌氧菌(如拟杆菌)。耐药菌株包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、马尔他伯克霍尔德菌、丛生伯克霍尔德菌、粪肠球菌和碳青霉烯酶产生菌(KPC、NDM、OXA 48),这些菌株越来越多地在医院内出现,成为日益增长的问题。
对大多数β内酰胺酶(包括AmpC和ESBL)的稳定性是主要优势。从药代动力学角度,亚胺培南仅通过静脉注射给予,半衰期约一小时,因此需要多次日剂量。
应用领域
- 医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎:怀疑多重耐药菌时
- 复杂的腹腔内感染:腹膜炎、胆管炎、憩室炎穿孔
- 复杂尿路感染和肾盂肾炎:其他抗生素失效时
- 重症患者败血症源不明
- 发热性中性粒细胞减少症:作为经验性一线治疗
- 复杂皮肤和软组织感染:糖尿病足综合征、坏死性筋膜炎
- 心内膜炎:肠球菌(氨苄青霉素敏感)或作为备用
- 骨和关节感染:骨髓炎、化脓性关节炎
给药和应用
成人标准剂量:亚胺培南/西司他汀500毫克/500毫克每6小时静脉注射,或严重感染或铜绿假单胞菌时1克/1克每8小时。最大剂量:亚胺培南每天4克,通常不超过此量。
肾功能不全:必须调整剂量。eGFR为60至90毫升/分钟时无需调整,为30至60毫升/分钟时500毫克每8小时,为15至30毫升/分钟时500毫克每12小时,eGFR低于15毫升/分钟时不推荐,除非进行透析。
输注时间:500毫克剂量时20至30分钟,1克剂量时40至60分钟。输注过快会增加恶心、呕吐和癫痫发作的风险。
不良反应
常见:恶心、呕吐、腹泻、皮疹、肝转氨酶升高、输注部位局部静脉炎和刺激、嗜酸性粒细胞增多、瘙痒。
严重:癫痫发作(特别是在肾功能不全、高剂量治疗和既往中枢神经系统疾病时),困难梭状芽胞杆菌相关腹泻和假膜性结肠炎、类过敏反应、肝毒性、长期治疗时的骨髓抑制、急性肾衰竭、Stevens Johnson综合征。
重要的是癫痫发作:在所有碳青霉烯类中,亚胺培南的癫痫发作风险最高(约0.2至0.4%),特别是在肾功能不全、既往中枢神经系统疾病(中风、脑肿瘤、癫痫)或与其他降低癫痫阈值的药物组合时。对于这些患者,通常偏好美罗培南。
药物相互作用
- 丙戊酸:丙戊酸血药浓度显著降低约60至100%,有癫痫加重的风险;尽可能避免组合
- 更昔洛韦:癫痫发作风险加成
- 丙磺舒:升高亚胺培南血药浓度
- 氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素):在同一输注管路中物理不相容,应分别给药
- 环孢菌素:可能的肾毒性和中枢神经系统毒性加成
- 茶碱:癫痫发作风险加成
特别提示
妊娠和哺乳期:仅在严格适应症下使用,因为数据有限。在威胁生命的感染中,不会拒绝治疗。
β内酰胺类过敏:已知有严重IgE介导的青霉素过敏时禁用,因为交叉反应性约为10%。对于轻微的非IgE介导反应,进行个体风险效益评估。
抗生素管理:碳青霉烯类是有价值的备用抗生素,其广泛使用促进了碳青霉烯酶产生菌的耐药性发展。根据病原体和耐药性检测结果降级至靶向抗生素治疗是标准做法。
中枢神经系统疾病需谨慎:患有脑肿瘤、中风、癫痫或其他既往中枢神经系统疾病的患者,如果需要碳青霉烯类,应接受美罗培南而非亚胺培南。
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常见问题
为什么亚胺培南总是与西司他汀组合?
单独的亚胺培南会在肾脏内被酶脱氢肽酶1转化为无效且潜在肾毒性的代谢产物。西司他汀抑制这种酶,保护亚胺培南免受失效,并防止有毒代谢产物的形成。没有西司他汀,亚胺培南在临床上不切实际。
为什么亚胺培南下的癫痫发作风险更高?
亚胺培南对GABA受体有更高的亲和力,可作为拮抗剂起作用,增加中枢兴奋性。在肾功能不全时,物质会积累,增加风险。对于既往中枢神经系统疾病或癫痫病史,通常选择美罗培南或非碳青霉烯类。
亚胺培南对MRSA也有效吗?
否。MRSA携带改变的PBP2a,碳青霉烯类对其效力不足。在怀疑MRSA时,使用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。
为什么亚胺培南是备用抗生素?
碳青霉烯类覆盖非常广泛的病原体谱,应保留用于严重感染或多重耐药的情况。广泛使用促进产碳青霉烯酶菌株(KPC、NDM、OXA 48)的选择,这些菌株几乎没有治疗选择。因此,抗生素管理至关重要。
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