Vincristine : alcaloïde de la pervenche, inhibiteur mitotique en oncologie
La vincristine (Oncovin, génériques) est un inhibiteur mitotique de la classe des alcaloïdes de la pervenche, isolés à l'origine de la pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus). Utilisée pour la première fois en 1963 dans les leucémies, elle est depuis un constituant indispensable de nombreux protocoles de chimiothérapie, surtout en pédiatrie et dans les hémopathies malignes.
Comparée à sa substance sœur la vinblastine, la vincristine est nettement plus neurotoxique mais moins myélotoxique. Cette propriété la rend précieuse dans les protocoles d'association déjà fortement myélosuppressifs, et limite en même temps la dose unitaire maximale.
Mécanisme d'action
La vincristine se fixe sur la tubuline et empêche sa polymérisation en microtubules. Les microtubules sont des composants essentiels du fuseau mitotique qui sépare les chromosomes lors de la division. Si le fuseau ne peut être correctement assemblé, la mitose s'arrête en métaphase et l'apoptose est déclenchée.
Les cellules à division rapide comme les cellules tumorales sont particulièrement sensibles. Contrairement au paclitaxel qui stabilise les microtubules, la vincristine les déstabilise. Les deux voies aboutissent à un arrêt de la mitose, mais avec des profils de toxicité distincts.
Les microtubules sont aussi essentiels au transport axonal dans les neurones, ce qui explique la neurotoxicité typique des vinca-alcaloïdes : la polyneuropathie est l'effet limitant la dose de la vincristine.
Indications
- Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) : composant standard de tous les protocoles pédiatriques et adultes
- Lymphome de Hodgkin : dans les schémas BEACOPP ou Stanford V
- Lymphomes non hodgkiniens : R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) standard dans les LBC agressifs
- Myélome multiple : autrefois VAD, aujourd'hui rare
- Tumeurs solides : tumeur de Wilms, neuroblastome, rhabdomyosarcome, sarcome d'Ewing, cancer pulmonaire à petites cellules
- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) : rare, en réserve immunomodulatrice
Posologie et administration
Dose standard : 1,4 mg par m² hebdomadaire en intraveineux en bolus ou perfusion courte. Dose unitaire maximale : 2 mg, indépendamment de la surface corporelle, pour éviter une neurotoxicité sévère.
Pédiatrie : habituellement 1,5 mg par m², plafond inférieur chez le nourrisson.
Voie d'administration : intraveineuse uniquement. L'administration intrathécale est absolument contre-indiquée et a été à l'origine de confusions mortelles. L'OMS et l'EMA recommandent désormais une mini-poche (50 ml NaCl 0,9 %) plutôt qu'un bolus afin de rendre une administration intrathécale accidentelle pratiquement impossible.
Vésicant : la vincristine provoque une nécrose tissulaire en cas de paravenation. Au moindre doute, arrêter immédiatement la perfusion, aspirer par la canule, hyaluronidase comme antidote, application de chaleur.
Effets indésirables
Très fréquents : polyneuropathie sensorimotrice périphérique (paresthésies, aréflexie, faiblesse, perte de la sensibilité vibratoire), constipation jusqu'à l'iléus paralytique (neuropathie autonome), alopécie, nausées, vomissements, douleurs des mâchoires, légère myélosuppression.
Fréquents : hyponatrémie par SIADH, hypertension ou hypotension, légère hépatotoxicité, douleurs au site d'injection, stomatite, diarrhée.
Peu fréquents : dysfonction autonome (vessie, hypotension orthostatique), atteintes des nerfs crâniens (névrite optique, paralysie vocale), convulsions, myélosuppression plus marquée, réactions allergiques.
Rares : syndrome de lyse tumorale, ischémie myocardique, polyneuropathie irréversible, choc toxique septique en neutropénie, cardiomyopathie en doses élevées.
À propos de la polyneuropathie :
- Premiers signes : disparition des réflexes achilléens et paresthésies distales
- En cas de symptomatologie cliniquement significative, réduire ou suspendre la dose
- La récupération complète peut prendre des mois à des années et n'est pas toujours possible
- Une neuropathie préexistante (par exemple diabète) augmente le risque
Interactions
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (itraconazole, voriconazole, posaconazole, érythromycine, inhibiteurs de protéases du VIH) : élévation drastique avec neurotoxicité grave, à éviter
- Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : perte d'efficacité
- Inhibiteurs de la P-gp (vérapamil, ciclosporine, tacrolimus) : élévation des concentrations, prudence
- Autres neurotoxiques (cisplatine, paclitaxel, bortézomib) : polyneuropathie additive
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant et plusieurs mois après le traitement
- Asparaginase : majoration de la toxicité, d'où l'espacement dans les protocoles
Précautions particulières
Grossesse : contre-indiquée, hautement tératogène. Contraception fiable pendant et au moins 6 mois après le traitement chez les deux sexes.
Allaitement : contre-indiqué.
Fertilité : peut être altérée ; conseiller la préservation de la fertilité (cryoconservation) avant traitement.
Insuffisance hépatique : réduction de dose nécessaire en raison du métabolisme hépatique et de l'élimination biliaire.
Prévention de la constipation : alimentation riche en fibres, hydratation, laxatifs prophylactiques (macrogol, lactulose) dès le début, l'iléus paralytique étant une complication grave.
Culture de sécurité : en raison de la contre-indication absolue à l'usage intrathécal, de nombreux centres appliquent un double contrôle lors de la préparation et de l'administration ; les étiquettes portent des avertissements explicites.
Substances apparentées
- Vinblastin, substance sœur au profil de toxicité différent
- Paclitaxel, inhibiteur mitotique stabilisant les microtubules
- Methotrexat, antimétabolite standard
- Etoposid, inhibiteur de la topo-isomérase 2
Questions fréquentes
Pourquoi la dose est-elle plafonnée à 2 mg ?
La polyneuropathie est la toxicité dose-limitante. Des doses unitaires plus élevées entraînent des lésions nerveuses sévères sans gain oncologique proportionnel. Le plafond protège des séquelles neurologiques irréversibles.
Pourquoi jamais de voie intrathécale ?
L'administration intrathécale provoque une myélopathie ascendante, le plus souvent fatale. La présentation en mini-poche dans 50 ml de NaCl rend une administration intrathécale accidentelle pratiquement impossible.
La polyneuropathie régresse-t-elle ?
Après l'arrêt, paresthésies et faiblesse régressent souvent en quelques semaines à mois. Une récupération complète est fréquente mais non garantie ; en cas de doses cumulées élevées, des symptômes peuvent persister.
Faut-il des laxatifs préventifs ?
Oui. La vincristine provoque souvent une constipation autonome sévère, voire un iléus paralytique. Une prophylaxie par macrogol ou lactulose dès le début du traitement est la règle.
Sources
- EMA Agence européenne des médicaments
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- AWMF Recommandations oncologie
- Gelbe Liste monographie vincristine
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