Vildagliptine : Effet dans le diabète de type 2
La vildagliptine (noms commerciaux Galvus, Eucreas en association avec la metformine ainsi que les génériques) est un inhibiteur de la DPP 4 (dipeptidylpeptidase 4, gliptine) pour le traitement du diabète de type 2. Autorisée en Europe depuis 2008, elle appartient à la classe des amplificateurs d'incrétines, qui augmentent la sécrétion d'insuline de manière dépendante du glucose et réduisent la libération de glucagon. L'hypoglycémie survient très rarement sous monothérapie à la vildagliptine, ce qui rend la substance particulièrement attrayante chez les patients âgés et en cas de polymédication.
Comparée à d'autres antidiabétiques, la vildagliptine a un profil modéré de réduction de l'HbA1c (environ 0,7 à 1,0 pour cent), est neutre sur le poids et bien tolérée. En pratique clinique, elle est utilisée en monothérapie en cas d'intolérance à la metformine ou en ajout à la metformine. Dans les préparations associées à la metformine (Eucreas, Jentadueto dans certains pays), l'observance thérapeutique est souvent meilleure qu'avec deux comprimés séparés.
Mécanisme d'action
La vildagliptine inhibe sélectivement et réversiblement l'enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) dans le plasma et les tissus. La DPP 4 dégrade les incrétines GLP 1 (glucagon like peptide 1) et GIP (glucose dependent insulinotropic peptide), qui sont libérées par l'intestin après les repas. En inhibant la DPP 4, les concentrations endogènes d'incrétines augmentent d'environ deux à trois fois, ce qui augmente la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta du pancréas de manière dépendante du glucose et réduit simultanément la libération de glucagon dans les cellules alpha.
L'effet dépendant du glucose est la clé du faible risque d'hypoglycémie : lorsque la glycémie est basse, les incrétines sont à peine actives et la sécrétion d'insuline reste normale. Contrairement aux sulfamidés ou à l'insuline, les inhibiteurs de la DPP 4 ne peuvent donc pas provoquer d'hypoglycémie en dehors des thérapies associées. Cette propriété est particulièrement précieuse cliniquement chez les patients âgés, qui sont fortement à risque lors d'hypoglycémies.
Sur le plan pharmacocinétique, la vildagliptine montre une bonne biodisponibilité orale (environ 85 pour cent), la demi-vie est de 2 à 3 heures, ce qui permet une administration deux fois par jour. La dégradation se fait principalement par hydrolyse dans le plasma et les tissus. L'élimination rénale joue un rôle pertinent, c'est pourquoi un ajustement posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Domaines d'application
- Diabète sucré de type 2 en monothérapie en cas d'intolérance à la metformine
- Ajout à la metformine en cas de contrôle métabolique insuffisant sous metformine seule
- Ajout aux sulfamidés en cas d'effet insuffisant
- Trithérapie avec metformine et sulfamide ou glitazone
- Ajout à l'insuline en cas de contrôle métabolique insuffisant
La vildagliptine n'est pas indiquée dans le diabète de type 1, dans le traitement aigu de l'acidocétose diabétique ou en monothérapie chez les patients bien contrôlés par la metformine. Chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires ou une maladie rénale chronique, les inhibiteurs de SGLT 2 ou les agonistes des récepteurs GLP 1 sont aujourd'hui souvent le meilleur choix car ils offrent une réduction supplémentaire des points d'intérêt.
Posologie et prise
Dose standard chez l'adulte : 50 mg deux fois par jour par voie orale, matin et soir. En associations avec les sulfamidés ou l'insuline : 50 mg une fois par jour le matin, pour réduire les hypoglycémies.
Insuffisance rénale : en cas de DFGe 30 à 60 ml par minute, réduction posologique à 50 mg une fois par jour. En cas de DFGe inférieure à 30 ml par minute, 50 mg une fois par jour, dans certains pays la posologie est même inférieure.
Insuffisance hépatique : si les transaminases hépatiques dépassent 2,5 fois la limite supérieure de la normale, la vildagliptine ne doit pas être utilisée car le risque d'hépatotoxicité est augmenté.
Prise : avec ou sans nourriture, avec suffisamment d'eau. Avaler les comprimés sans les mâcher.
Début du traitement : Mesurer les transaminases hépatiques avant le traitement. Au cours des 12 premiers mois, vérifier les transaminases hépatiques tous les trois mois, puis à intervalles réguliers.
Durée du traitement : à long terme, tant que l'efficacité et la tolérance sont présentes. Une réévaluation de l'HbA1c après 3 à 6 mois est judicieuse pour évaluer l'efficacité.
Effets indésirables
Fréquent : vertiges, maux de tête, tremor, augmentation des transaminases hépatiques.
Occasionnel : constipation, fatigue, infections des voies respiratoires, hypoglycémie (surtout en association avec les sulfamidés ou l'insuline), réactions allergiques cutanées.
Rare mais pertinent : hépatotoxicité avec augmentation des transaminases hépatiques, dans des cas isolés inflammation hépatique cliniquement significative. Pancréatite aiguë comme effet indésirable de classe des thérapies à base d'incrétines.
Rare : pemphigoïde bulleuse, syndrome de Stevens Johnson, angioédème (surtout en cas de co-médication avec des inhibiteurs de l'ACE), arthralgies.
En association avec les inhibiteurs de l'ACE : risque accru d'angioédème, surtout au cours des 4 premières semaines de traitement associé. Les patients doivent être informés des symptômes tels que le gonflement des lèvres, de la langue ou des voies respiratoires.
Interactions
- Metformine : association souhaitée, pas de mécanisme d'interaction direct, réduction HbA1c additive.
- Sulfamidés (glibenclamide, glimépiride) : risque accru d'hypoglycémie, réduire la dose de sulfamide en association.
- Insuline : risque accru d'hypoglycémie, adapter la dose d'insuline.
- Inhibiteurs de l'ACE : risque accru d'angioédème, arrêt immédiat en cas d'apparition.
- Autres inhibiteurs de la DPP 4 (sitagliptine, saxagliptine, linagliptine) : pas d'association car même mécanisme d'action.
- Agonistes des récepteurs GLP 1 (liraglutide, sémaglutide) : effet synergique théorique, pas associé de manière standardisée en clinique en raison du coût.
- Inhibiteurs de SGLT 2 (empagliflozine, dapagliflozine, ertugliflozine) : réduction synergique de l'HbA1c, association possible.
- Diurétiques et corticostéroïdes : peuvent augmenter la glycémie, adaptation thérapeutique éventuellement nécessaire.
Remarques particulières
Grossesse : données limitées. Une utilisation n'est pas recommandée. Pendant la grossesse, l'insuline est le traitement établi. Allaitement : passage dans le lait maternel non suffisamment étudié, utilisation non recommandée.
Enfants et adolescents : non autorisé chez les enfants de moins de 18 ans.
Patients âgés : bien adapté en raison du faible risque d'hypoglycémie. Tenir compte de l'insuffisance rénale et adapter la dose.
Avant le début du traitement : HbA1c, glycémie à jeun, transaminases hépatiques, DFGe, antécédents de pancréatite. Si les transaminases hépatiques dépassent 2,5 fois la normale, ne pas utiliser la vildagliptine.
Surveillance hépatique : vérifier les transaminases hépatiques tous les 3 mois au cours des 12 premiers mois. Si l'augmentation dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale, arrêter le traitement et consulter un médecin.
Risque de pancréatite : en cas de douleurs abdominales aiguës, de vomissements persistants ou de suspicion clinique de pancréatite, arrêter immédiatement le traitement et faire réaliser une lipasémie, une amylasémie et une imagerie.
Mode de vie dans le diabète de type 2 : changement de régime alimentaire, exercice régulier, gestion du poids, arrêt du tabagisme, contrôle de la tension artérielle et gestion du cholestérol sont la base. La vildagliptine complète ces mesures.
Capacité à conduire : en général maintenue, à évaluer individuellement en cas de vertiges ou d'hypoglycémie.
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Questions fréquemment posées
En quoi les inhibiteurs de la DPP 4 diffèrent-ils des agonistes des récepteurs GLP 1 ?
Les deux appartiennent à la thérapie à base d'incrétines. Les inhibiteurs de la DPP 4 comme la vildagliptine sont des comprimés oraux qui protègent les incrétines endogènes de la dégradation. Les agonistes des récepteurs GLP 1 comme la liraglutide ou le sémaglutide sont injectables ou disponibles sous forme de sémaglutide oral et imitent directement le GLP 1. Les agonistes GLP 1 ont un effet plus puissant sur le poids et, dans de nombreux cas, une réduction des points d'intérêt cardiovasculaires, mais sont plus chers.
Pourquoi la vildagliptine ne provoque-t-elle pas d'hypoglycémie en monothérapie ?
L'effet de la vildagliptine est dépendant du glucose : les incrétines endogènes GLP 1 et GIP n'ont une action insulinotrophique que lorsque la glycémie est élevée. Lors d'une glycémie normale ou basse, la sécrétion d'insuline reste normale. Par conséquent, la vildagliptine en monothérapie ne peut pas provoquer d'hypoglycémie. En association avec les sulfamidés ou l'insuline, le risque d'hypoglycémie résulte des substances associées.
Quelle surveillance hépatique dois-je effectuer sous vildagliptine ?
Mesurer les transaminases hépatiques avant le début du traitement. Au cours des 12 premiers mois, les vérifier tous les 3 mois. Si l'augmentation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Chez les patients ayant une hépatopathie préexistante (transaminases supérieures à 2,5 fois la normale), la vildagliptine n'est pas appropriée.
Quels sont les avantages par rapport aux sulfamidés ?
La vildagliptine a un risque d'hypoglycémie beaucoup plus faible, est neutre sur le poids et bien tolérée. Les sulfamidés sont moins chers, mais apportent avec eux une hypoglycémie et une prise de poids. Chez les patients âgés et en cas de polymédication, la vildagliptine est souvent préférée. Chez les patients plus jeunes sans ces risques, les sulfamidés restent une option.
Sources
- EMA, Galvus (Vildagliptine) EPAR
- Gelbe Liste, Profil du principe actif Vildagliptine
- BfArM, Institut fédéral allemand pour les médicaments et les produits médicaux
- AWMF, Ligne directrice nationale de soins pour le diabète de type 2
- Société allemande du diabète
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