Amphotericin : Effet en tant qu'antifongique polyène
L'amphotéricine B est un antifongique polyène isolé de la bactérie Streptomyces nodosus et établi depuis les années 1950 dans le traitement des infections fongiques systémiques graves. En Allemagne, l'amphotéricine B est disponible sous forme conventionnelle (désoxycholate d'amphotéricine B) et sous forme liposomale (AmBisome) ainsi que sous forme de complexe lipidique (amphotéricine B lipid complex, ABLC). Malgré le développement d'antifongiques modernes comme les échinocandines et les triazoles, l'amphotéricine B reste un agent de réserve indispensable en infectiologie en raison de son large spectre d'activité et de son efficacité élevée contre les infections fongiques systémiques graves.
La forme liposomale (AmBisome) a considérablement modifié la pratique du traitement par amphotéricine B. L'encapsulation dans les liposomes optimise la concentration dans les tissus contenant des systèmes de phagocytes mononucléés et réduit considérablement la néphrotoxicité. L'amphotéricine B liposomale peut ainsi être administrée en toute sécurité à des doses plus élevées et est aujourd'hui la norme dans de nombreuses indications telles que l'aspergillose invasive, la mucormycose et la leishmaniose viscérale grave. L'administration se fait exclusivement à l'hôpital sous la surveillance des soins intensifs ou de l'infectiologie.
Mécanisme d'action
L'amphotéricine B se lie sélectivement à l'ergostérol, un composant principal de la membrane cellulaire fongique. Cette liaison entraîne la formation de pores dans la membrane cellulaire fongique, à travers lesquels le potassium et d'autres composants cellulaires s'échappent de la cellule fongique. La cellule fongique perd ainsi son intégrité membranaire et meurt. Puisque les membranes cellulaires humaines contiennent du cholestérol au lieu d'ergostérol, la sélectivité pour les cellules fongiques est plus élevée que pour les cellules humaines. Cependant, il existe une certaine affinité au cholestérol, ce qui explique la toxicité pour les cellules de mammifères, en particulier dans les érythrocytes et les cellules tubulaires du rein.
L'amphotéricine B est fongicide (tuant les cellules) contre la plupart des champignons cliniquement pertinents. Le spectre d'activité comprend les espèces Candida, Cryptococcus neoformans, les espèces Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Mucorales (agents causant la mucormycose) et les espèces Leishmania. La résistance est rare, mais peut survenir chez Candida lusitaniae et certaines souches d'Aspergillus terreus.
Sur le plan pharmacocinétique, l'amphotéricine B n'est pas résorbée par voie orale (l'administration orale ne convient que pour un effet local dans le tractus gastro-intestinal). L'administration intraveineuse entraîne une très forte liaison aux protéines plasmatiques. La demi-vie d'élimination de la forme conventionnelle est de 24 à 48 heures, celle de la forme liposomale d'environ 100 à 150 heures. La substance s'accumule dans le foie, la rate, le rein et les poumons, où elle peut persister pendant des semaines à des mois. L'excrétion rénale est faible.
Indications
- Aspergillose invasive comme traitement de réserve en cas d'échec ou d'intolérance au voriconazole ou à l'isavuconazole
- Mucormycose (zygomycose) en tant que traitement de première intention, en particulier en association avec un débridement chirurgical
- Candidose invasive et candidémie en cas d'échec ou d'intolérance aux échinocandines ou aux azoles
- Méningite à Cryptococcus, en particulier chez les patients séropositifs pour le VIH en association avec la flucytosine
- Leishmaniose viscérale grave (Kala Azar), amphotéricine B liposomale en tant que traitement de première intention
- Histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose sous forme grave
- Traitement antifongique empirique en cas de neutropénie fébrile sans réponse aux antibiotiques
- En local sous forme de comprimés pour le traitement de la candidose buccale, en suspensions pour l'hygiène buccale
Dosage et mode d'administration
Désoxycholate d'amphotéricine B conventionnel : 0,5 à 1 mg par kg par jour en intraveineuse sous forme de perfusion sur 4 heures, augmentation posologique individuelle selon la tolérance. Aujourd'hui largement remplacé par la forme liposomale.
Amphotéricine B liposomale (AmBisome) : 3 à 5 mg par kg par jour en intraveineuse sous forme de perfusion sur 30 à 60 minutes. En cas de mucormycose, 5 à 10 mg par kg par jour.
Amphotéricine B lipid complex (ABLC) : 5 mg par kg par jour en intraveineuse sous forme de perfusion.
Méningite à Cryptococcus : amphotéricine B liposomale 3 à 4 mg par kg par jour plus flucytosine 100 mg par kg par jour en 4 doses fractionnées pendant 2 semaines, suivie d'une consolidation au fluconazole.
Leishmaniose viscérale : amphotéricine B liposomale 3 mg par kg aux jours 1 à 5, 14 et 21 (dose totale 21 mg par kg) chez les patients immunocompétents.
Pédiatrique : posologies similaires à celles de l'adulte par kg, adaptation individuelle en infectiologie pédiatrique.
Administration : exclusivement par voie intraveineuse à l'hôpital. Avant chaque perfusion, vérifier les paramètres du patient (signes vitaux, fonction rénale et hépatique, électrolytes). Prémédication par paracétamol et antihistaminique, éventuellement péthidine contre les frissons.
Insuffisance rénale : prudence et surveillance étroite, réduction posologique éventuelle. La forme liposomale est beaucoup moins néphrotoxique. Insuffisance hépatique : prudence en cas d'altération grave.
Effets indésirables
Très fréquents (forme conventionnelle) : frissons, fièvre, maux de tête, douleurs musculaires pendant la perfusion, nausées, vomissements, hypokaliémie, hypomagnésiémie, augmentation des valeurs rénales (créatinine), augmentation des valeurs hépatiques, anémie.
Fréquents : hypotension, tachycardie, thrombophlébite au site de perfusion, pancréatite, douleurs thoraciques, dyspnée.
Occasionnels : acidose tubulaire rénale avec hypokaliémie et hypomagnésiémie, insuffisance rénale aiguë (en particulier avec la forme conventionnelle), troubles du rythme cardiaque tels que bradycardie ou torsade de pointes, réactions d'hypersensibilité graves, atteinte hépatique, crises convulsives.
Forme liposomale : néphrotoxicité beaucoup plus rare, dans quelques cas réactions à la perfusion avec dyspnée et douleur thoracique.
En application locale buccale : goût amer, gênes gastro-intestinales lors de la déglutition.
Remarque : hyperkaliémie très intense possible en cas de perfusion trop rapide, peut entraîner un arrêt cardiaque.
Interactions
- Autres substances néphrotoxiques (aminoglycosides, vancomycine, cyclosporine, tacrolimus, cisplatine, AINS) : néphrotoxicité additive, prudence et surveillance.
- Diurétiques (furosémide, hydrochlorothiazide) : aggravation de l'hypokaliémie et de la toxicité rénale.
- Glucocorticoïdes, cortisone : aggravation de l'hypokaliémie et risque d'arythmies cardiaques.
- Glycosides digitaliques : l'hypokaliémie aggrave la toxicité digitalique, prudence et surveillance.
- Myorelaxants (non dépolarisants) : effet renforcé par l'hypokaliémie.
- Antiarythmiques et substances prolongeant l'intervalle QT : risque de torsade de pointes aggravé par les troubles électrolytiques.
- Flucytosine : effet synergique en cas de méningite à Cryptococcus, traitement combiné standard.
Remarques particulières
Grossesse : en cas d'infection fongique menaçant le pronostic vital et en l'absence d'alternative, l'amphotéricine B peut être utilisée pendant la grossesse, les données disponibles ne montrent pas d'augmentation du risque. Allaitement : données limitées, évaluation individuelle.
Enfants : établi dans les contextes spécialisés en infectiologie pédiatrique.
Contre-indications : hypersensibilité connue. Contre-indiqué de manière relative en cas d'insuffisance rénale grave ou d'anurie sans dialyse.
Avant utilisation : fonction rénale et hépatique, électrolytes (potassium, magnésium, calcium), numération complète, hémostase, ECG, antécédents allergiques.
Pendant le traitement : contrôle quotidien des électrolytes et des valeurs rénales, numération complète et valeurs hépatiques régulières, ECG chez les patients à risque, surveillance clinique de l'évolution, tolérance de la perfusion.
Mode de vie : le traitement se fait à l'hôpital, par conséquent, en dehors de l'administration directe, pas de recommandations spécifiques.
Aptitude à la conduite : pendant le traitement, généralement non fournie en raison de symptômes associés tels que fatigue, vertiges, faiblesse et médicaments concomitants.
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Questions fréquemment posées
Qu'est-ce qui distingue l'amphotéricine B liposomale de la forme conventionnelle ?
Dans l'amphotéricine B liposomale (AmBisome), la substance active est encapsulée dans des liposomes. Cette encapsulation entraîne une pharmacocinétique modifiée avec des concentrations plus élevées dans les tissus et des concentrations plus faibles dans le rein. Il en résulte une néphrotoxicité nettement inférieure avec une efficacité antifongique comparable ou supérieure. La forme liposomale est aujourd'hui la variante préférée dans la plupart des indications cliniques.
Pourquoi l'amphotéricine B est-elle appelée « antifongique de réserve » ?
Parce que la toxicité, en particulier la néphrotoxicité de la forme conventionnelle, est un inconvénient majeur. Par conséquent, dans de nombreuses indications, d'autres antifongiques tels que les échinocandines ou les triazoles sont d'abord utilisés, et l'amphotéricine B est utilisée lorsque ces derniers échouent ou sont mal tolérés, ou lorsque le spectre d'agents pathogènes l'exige (par exemple, mucormycose).
Qu'est-ce que la mucormycose ?
La mucormycose est une infection fongique rare mais menaçant le pronostic vital causée par des champignons Mucorales, qui survient principalement chez les patients fortement immunosupprimés, par exemple en cas d'acidocétose diabétique, de néoplasies hématologiques, de transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou de corticothérapie. Le traitement nécessite un diagnostic rapide, un débridement chirurgical du tissu atteint et un traitement antifongique systémique à forte dose avec amphotéricine B liposomale en traitement de première intention.
Quels troubles électrolytiques surviennent sous amphotéricine B ?
L'hypokaliémie est le trouble électrolytique le plus courant et survient par une acidose tubulaire rénale. L'hypomagnésiémie et l'hypocalcémie sont également fréquentes. Ces troubles électrolytiques peuvent entraîner une faiblesse musculaire, des arythmies cardiaques et une tétanie. Par conséquent, des contrôles électrolytiques quotidiens et une supplémentation éventuelle font partie de la surveillance standard. Avec la forme liposomale, ces complications sont plus rares, mais ne sont pas exclues.
Sources
- Gelbe Liste, profil de substance Amphotericin B
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des produits médicaux
- Société allemande d'infectiologie (DGI)
- Directive AWMF S3 sur les infections fongiques invasives
- Agence européenne des médicaments, EPAR AmBisome
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