Ustékinumab: Inhibiteur de l'IL-12 et l'IL-23 pour le Psoriasis la Maladie de Crohn et la Colite
L'ustékinumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG1 kappa qui cible la sous-unité p40 partagée par l'interleukine-12 (IL-12) et l'interleukine-23 (IL-23), deux cytokines jouant des rôles centraux dans l'immunopathogenèse de plusieurs maladies inflammatoires chroniques à médiation immunitaire. En se liant à la p40, l'ustékinumab empêche simultanément l'IL-12 et l'IL-23 d'interagir avec leurs récepteurs cellulaires de surface respectifs, interrompant ainsi les voies de signalisation inflammatoires clés impliquées dans la différenciation et l'activation des cellules T. Ce double mécanisme inhibiteur distingue l'ustékinumab des biologiques qui ne ciblent qu'une seule cytokine.
L'ustékinumab a d'abord été approuvé pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère et a depuis obtenu des approbations réglementaires pour des affections à médiation immunitaire supplémentaires, notamment le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Son calendrier de dosage favorable, avec des injections de maintenance toutes les 12 semaines, et un profil de sécurité à long terme bien caractérisé en ont fait une option thérapeutique importante dans la prise en charge de ces affections complexes.
Mécanisme d'action
L'ustékinumab se lie spécifiquement à la sous-unité p40 partagée par l'IL-12 et l'IL-23, deux cytokines produites principalement par les cellules dendritiques activées et les macrophages en réponse aux stimuli inflammatoires. L'IL-12 favorise la différenciation des cellules T-helper naïves vers le phénotype Th1 et stimule l'activation des cellules tueuses naturelles (NK), conduisant à la production d'interféron-gamma (IFN-gamma) et à des réponses immunitaires à médiation cellulaire. L'IL-23, quant à elle, est essentielle à la survie, l'expansion et le maintien des cellules Th17, un sous-ensemble de cellules T-helper qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F, l'IL-22 et d'autres médiateurs pro-inflammatoires centraux dans la pathogenèse du psoriasis et des maladies inflammatoires de l'intestin. En bloquant la sous-unité p40, l'ustékinumab réduit substantiellement les voies inflammatoires médiées par Th1 et Th17. Dans le psoriasis, cela conduit à une normalisation de la prolifération et de la différenciation des kératinocytes, à la régression des plaques cutanées et à la réduction de l'inflammation systémique. Dans les maladies inflammatoires de l'intestin, il réduit l'inflammation muqueuse et favorise la cicatrisation de l'épithélium intestinal.
Indications
L'ustékinumab est approuvé pour plusieurs affections inflammatoires chroniques à médiation immunitaire. Pour le psoriasis en plaques, il est indiqué chez les adultes présentant un psoriasis en plaques chronique modéré à sévère qui sont candidats à une thérapie systémique, ayant échoué à d'autres traitements systémiques incluant des agents conventionnels tels que le méthotrexate, la ciclosporine ou la photothérapie. Il est également approuvé pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus avec les mêmes critères de sévérité. Pour le rhumatisme psoriasique, l'ustékinumab est indiqué chez les adultes présentant une maladie active qui ont eu une réponse inadéquate ou une intolérance à une thérapie DMARD antérieure. Dans la maladie de Crohn, il est indiqué pour une maladie modérément à sévèrement active chez les adultes ayant eu une réponse inadéquate, ou étant intolérants, à la thérapie conventionnelle ou aux agents biologiques incluant les inhibiteurs du TNF. De même, pour la colite ulcéreuse, l'ustékinumab est indiqué pour une maladie active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à la thérapie conventionnelle ou à un agent biologique.
Posologie et administration
Le schéma posologique de l'ustékinumab diffère selon l'indication et le poids corporel du patient. Pour le psoriasis en plaques chez l'adulte, la dose recommandée est de 45 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à la semaine 4, suivie de 45 mg toutes les 12 semaines. Pour les patients pesant plus de 100 kg, une dose de 90 mg est recommandée aux mêmes intervalles. Pour le rhumatisme psoriasique, 45 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 et à la semaine 4 est suivi de 45 mg toutes les 12 semaines. Pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, la dose d'induction est administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse unique avec la dose calculée selon le poids corporel (environ 6 mg par kilogramme, avec un dosage par tranche de poids spécifique: 260 mg pour les patients jusqu'à 55 kg, 390 mg pour 55 à 85 kg, et 520 mg pour plus de 85 kg). Huit semaines après l'induction IV, le traitement de maintenance sous-cutané commence à 90 mg toutes les 12 semaines. Les patients qui ne répondent pas à la semaine 16 peuvent avoir leur intervalle de dosage réduit à toutes les 8 semaines.
Effets indésirables
L'ustékinumab est généralement bien toléré, avec un profil de sécurité établi dans de grands programmes d'essais cliniques et des données observationnelles à long terme. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprennent la nasopharyngite (rhume commun), les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées et les réactions au site d'injection telles qu'érythème, gonflement et légère douleur. En tant qu'agent biologique immunomodulateur, l'ustékinumab augmente le risque général d'infections, bien que le taux absolu d'infections graves semble inférieur avec l'ustékinumab qu'avec certains autres biologiques, notamment les inhibiteurs du TNF. Les infections des voies respiratoires comprenant la bronchite et la sinusite sont courantes. Les infections opportunistes graves sont rares mais ont été rapportées et incluent la tuberculose et les infections fongiques; le dépistage pré-thérapeutique de la tuberculose est obligatoire. Des réactions d'hypersensibilité incluant urticaire, éruption cutanée et anaphylaxie, bien que rares, peuvent survenir. Des cas postcommercialisation de syndromes cutanés graves ont été rapportés très rarement.
Interactions
En tant que médicament biologique, l'ustékinumab n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et ne participe pas aux interactions pharmacocinétiques avec les médicaments à petites molécules par les voies enzymatiques. Cependant, plusieurs considérations cliniquement importantes s'appliquent. Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par ustékinumab; les vaccins non vivants peuvent être administrés, bien que les réponses immunitaires puissent être atténuées. L'utilisation concomitante de l'ustékinumab avec d'autres biologiques immunosuppresseurs, y compris les inhibiteurs du TNF, les inhibiteurs de l'IL-17 ou les inhibiteurs de l'IL-23, n'est pas recommandée. Les agents immunomodulateurs concomitants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate peuvent être poursuivis pendant le traitement par ustékinumab selon le jugement clinique. Il n'existe pas de restrictions spécifiques à l'utilisation concomitante de la plupart des médicaments conventionnels.
Remarques particulières
Avant d'initier le traitement par ustékinumab, une évaluation pré-thérapeutique complète est requise. Le dépistage de la tuberculose à l'aide d'un test cutané à la tuberculine ou d'un test de libération d'interféron-gamma, ainsi qu'une radiographie thoracique, doivent être effectués. La sérologie de l'hépatite B doit être vérifiée car une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients recevant des biologiques. Les vaccins vivants doivent être mis à jour avant de commencer le traitement. L'ustékinumab est un anticorps entièrement humain, ce qui réduit le risque d'immunogénicité et de formation d'anticorps anti-médicament par rapport aux anticorps chimériques ou humanisés, contribuant à son efficacité soutenue dans le temps. Les patients présentant une malignité, active ou en rémission, doivent être soigneusement évalués avant de commencer l'ustékinumab en consultation avec l'équipe d'oncologie concernée. L'ustékinumab doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 degrés Celsius, à l'abri de la lumière et de la chaleur.
Sujets connexes
Questions fréquentes
En quoi l'ustékinumab diffère-t-il des autres biologiques utilisés dans le psoriasis?
L'ustékinumab cible la sous-unité p40 partagée par l'IL-12 et l'IL-23, le positionnant différemment des inhibiteurs du TNF (adalimumab, étanercept), des inhibiteurs de l'IL-17 (sécukinumab, ixékizumab) et des inhibiteurs sélectifs de l'IL-23 (risankizumab, guselkumab). En bloquant simultanément l'IL-12 et l'IL-23, il inhibe les voies inflammatoires médiées par Th1 et Th17, fournissant des effets immunomodulateurs larges. Dans la pratique clinique, son dosage de maintenance sous-cutané toutes les 12 semaines représente un avantage pratique pour les patients. Le choix parmi les biologiques dépend des caractéristiques individuelles de la maladie, des comorbidités, des antécédents thérapeutiques et des préférences du patient, et doit être fait en consultation avec un dermatologue ou un gastro-entérologue.
Pourquoi la première dose pour les maladies inflammatoires de l'intestin est-elle administrée par voie intraveineuse?
Pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, la dose d'induction de l'ustékinumab est administrée en perfusion intraveineuse pour obtenir rapidement et de manière fiable des concentrations médicamenteuses élevées dans la circulation systémique et au niveau de l'inflammation intestinale. La voie IV contourne les problèmes de premier passage et fournit une exposition médicamenteuse immédiate et fiable, particulièrement importante chez les patients présentant une maladie muqueuse active. La dose d'induction IV unique a montré dans les essais cliniques une induction de rémission plus rapide et une guérison muqueuse par rapport à l'induction sous-cutanée. Après une induction IV réussie, le traitement de maintenance passe à l'auto-injection sous-cutanée toutes les 12 semaines, offrant un calendrier de traitement à long terme pratique.
L'ustékinumab peut-il être utilisé chez des patients ayant précédemment échoué aux inhibiteurs du TNF?
Oui, l'ustékinumab est spécifiquement approuvé et largement utilisé chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF tels que l'adalimumab ou l'infliximab, ou ne pouvant pas les tolérer. Dans la maladie de Crohn en particulier, l'ustékinumab a démontré son efficacité dans des essais cliniques incluant une grande proportion de patients ayant précédemment échoué au traitement anti-TNF. Les taux de réponse clinique dans cette population restent significatifs, faisant de l'ustékinumab une précieuse option biologique de deuxième ou troisième ligne. De même, dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, l'ustékinumab peut être utilisé après une réponse insuffisante aux inhibiteurs du TNF. La transition d'un biologique à un autre nécessite une période de washout gérée par le spécialiste traitant.
Sources
- Agence européenne des médicaments (EMA): Résumé des caractéristiques du produit Stelara (ustékinumab), version actuelle.
- Feagan BG et al. Ustékinumab comme traitement d'induction et de maintenance pour la maladie de Crohn. N Engl J Med. 2016.
- Griffiths CEM et al. Comparaison de l'ustékinumab et de l'étanercept pour le psoriasis modéré à sévère. N Engl J Med. 2010.