Colesevelam: Gallensäurebinder als Lipidsenker und in Diabetes

Colesevelam (Handelsname Cholestagel) ist ein nicht resorbierbares Polymer aus der Klasse der Gallensäurebinder (Gallensäuresequestranten). Der Wirkstoff bindet im Darm Gallensäuren, hemmt ihre enterohepatische Rückresorption und führt damit zur Senkung der LDL Cholesterin Spiegel sowie zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Typ 2 Diabetes.

Colesevelam ist eine modernere Weiterentwicklung der älteren Anionenaustauscher Cholestyramin und Colestipol. Die wesentliche Verbesserung liegt in der höheren Bindungskapazität für Gallensäuren bei deutlich geringerer Tagesdosis und insgesamt besserer Verträglichkeit.

Wirkmechanismus

Gallensäuren werden in der Leber aus Cholesterin synthetisiert, in der Galle gespeichert und postprandial in den Dünndarm sezerniert. Der Großteil wird im terminalen Ileum rückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf), nur ein kleiner Teil verlässt den Körper über den Stuhl.

Colesevelam ist ein hydrophiles, mit Trimethylammoniumgruppen funktionalisiertes Polymer. Es bindet Gallensäuren elektrostatisch und hydrophob im Darmlumen, sodass sie nicht mehr rückresorbiert werden, sondern mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Die Leber reagiert darauf mit einer gesteigerten Gallensäurensynthese aus Cholesterin und einer vermehrten Aufnahme von LDL Cholesterin aus dem Blut über LDL Rezeptoren. Resultat: LDL Senkung um etwa 15 bis 20 %.

Bei Typ 2 Diabetes verbessert Colesevelam zusätzlich die glykämische Kontrolle. Die genauen Mechanismen sind nicht vollständig geklärt, diskutiert werden Effekte auf den Farnesoid X Rezeptor (FXR), TGR5 und Inkretine. Klinisch sinkt der HbA1c um etwa 0,5 Prozentpunkte.

Anwendungsgebiete

• Primäre Hypercholesterinämie: als Monotherapie bei Statin Unverträglichkeit oder Kontraindikation; in Kombination mit einem Statin bei unzureichendem Erreichen der LDL Zielwerte
• Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie: in Kombination mit Statinen oder Ezetimib
• Typ 2 Diabetes mellitus: als Add on Therapie zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle, vor allem bei gleichzeitiger Hypercholesterinämie (in den USA zugelassen, in der EU primär als Lipidsenker)
• Gallensäureverlustsyndrom (chologene Diarrhö): Off Label gut wirksam, da Bindung überschüssiger Gallensäuren

Dosierung und Einnahme

Standarddosis: 3 Tabletten zu 625 mg zweimal täglich (Gesamttagesdosis 3,75 g) oder 6 Tabletten einmal täglich. Die Einnahme erfolgt zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit. Die Tabletten sind groß; manche Patienten profitieren von der Granulat Formulierung in Wasser.

Maximaldosis: 4,375 g pro Tag (7 Tabletten).

Wirkungseintritt: erste LDL Reduktion nach 2 bis 4 Wochen, volle Wirkung nach 8 bis 12 Wochen.

Wichtig zur Resorption anderer Medikamente: Colesevelam kann die Aufnahme zahlreicher Medikamente und Vitamine beeinflussen. Andere Arzneimittel werden idealerweise 4 Stunden vor oder zumindest 1 Stunde vor Colesevelam eingenommen. Bei kritischen Substanzen (Thyroxin, Schilddrüsenmedikation, orale Kontrazeptiva, Vitamin K Antagonisten) ist sorgfältige Beachtung des Zeitfensters notwendig.

Nebenwirkungen

Häufig (1 bis 10 %): Verstopfung, Flatulenz, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen, leichte Erhöhung der Triglyceride.

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Myalgien, erhöhte Lebertransaminasen.

Selten: Pankreatitis, Darmobstruktion (besonders bei Patienten mit Engstellen oder verlangsamter Passage), Vitamin K Mangel mit Blutungsneigung, Steatorrhoe.

Hinweise zur Verträglichkeit:

• Im Vergleich zu Cholestyramin und Colestipol deutlich besser verträglich, da Colesevelam keine Quellung im Darm verursacht
• Triglyceride können um etwa 5 bis 10 % steigen, daher Vorsicht bei vorbestehender Hypertriglyceridämie über 500 mg/dL
• Bei einigen Patienten verschlimmert Colesevelam die Beschwerden eines Reizdarmsyndroms oder einer Obstipation
• Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und ballaststoffreiche Ernährung erleichtern die Verträglichkeit

Wechselwirkungen

Colesevelam wird nicht systemisch resorbiert. Wechselwirkungen entstehen ausschließlich durch Bindung anderer Substanzen im Darmlumen.

• Levothyroxin: Resorption deutlich reduziert, Mindestabstand 4 Stunden, ggf. TSH Kontrolle
• Vitamin K Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon): reduzierte Aufnahme, INR Schwankungen
• Glipizid, Glimepirid und andere Sulfonylharnstoffe: reduzierte Resorption
• Cyclosporin, Mycophenolatmofetil: reduzierte Bioverfügbarkeit
• Orale Kontrazeptiva: Resorption von Ethinylestradiol verringert, Mindestabstand 4 Stunden zur Pille
• Phenytoin: reduzierte Bioverfügbarkeit, Spiegelkontrollen
• Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K): Aufnahme kann reduziert werden, bei Langzeittherapie ggf. Substitution

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: begrenzte Daten. Da Colesevelam nicht resorbiert wird, ist eine Anwendung in Ausnahmefällen vertretbar. Wichtig: Risiko des Vitamin K Mangels mit nachfolgender Blutungsneigung beim Neugeborenen, daher engmaschige Kontrollen.

Stillzeit: nicht resorbiert, geht nicht in die Milch über. Klinisch akzeptabel.

Kinder: ab 10 Jahren bei familiärer Hypercholesterinämie zugelassen.

Phenylketonurie: Granulatformulierung enthält Aspartam und ist daher bei Phenylketonurie ungeeignet.

Vor und während der Therapie: Lipidprofil und Triglyceride kontrollieren. Bei Triglyceriden über 300 mg/dL sorgfältige Abwägung, ab 500 mg/dL Kontraindikation.

Anwendung bei chologener Diarrhö: Colesevelam ist Off Label sehr wirksam bei Gallensäureverlustsyndrom nach Cholezystektomie, Ileumresektion oder bei Morbus Crohn mit Ileumbeteiligung. Patienten berichten oft von raschem Symptomrückgang.

Verwandte Wirkstoffe

• Simvastatin, klassischer HMG CoA Reduktase Hemmer
• Bempedoinsäure, ATP Citrat Lyase Hemmer
• Linagliptin, DPP 4 Hemmer bei Typ 2 Diabetes
• Metformin, Standardbasis bei Typ 2 Diabetes

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Cholestagel (Colesevelam) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Leitlinie Hyperlipidämie
• Gelbe Liste Colesevelam Wirkstoffprofil