Dabigatran: direkter Thrombinhemmer mit spezifischem Antidot

Dabigatran ist ein direkter oraler Antikoagulans und wird unter dem Handelsnamen Pradaxa vertrieben. Es hemmt Thrombin, den zentralen Gerinnungsfaktor am Ende der Gerinnungskaskade, und wird vor allem zur Schlaganfallvorbeugung bei nicht valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung und Rezidivprophylaxe von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien eingesetzt.

Unter den direkten oralen Antikoagulanzien nimmt Dabigatran eine Sonderstellung ein. Es ist der einzige Vertreter, der Thrombin selbst hemmt, während Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban an Faktor Xa ansetzen. Und es ist bislang der einzige, für den ein spezifisch wirkendes Gegenmittel zugelassen ist. Zugleich wird es überwiegend über die Nieren ausgeschieden, weshalb die Nierenfunktion vor und während der Behandlung enger überwacht werden muss als bei den übrigen Substanzen.

Wirkmechanismus

Dabigatran bindet direkt und reversibel an das aktive Zentrum von Thrombin, dem Gerinnungsfaktor IIa. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um und bildet damit das Gerüst des Blutgerinnsels. Wird es blockiert, kann sich kein stabiles Fibrinnetz mehr bilden.

Die Hemmung erfasst sowohl frei zirkulierendes als auch bereits an Fibrin gebundenes Thrombin. Das unterscheidet die Substanz von Heparin, das nur über Antithrombin wirkt und gerinnselgebundenes Thrombin kaum erreicht.

Zusätzlich hemmt Dabigatran die thrombinvermittelte Aktivierung der Blutplättchen. Daraus ergibt sich ein gerinnungshemmender Effekt, der über die reine Fibrinbildung hinausgeht.

Eingenommen wird das Prodrug Dabigatranetexilat, das erst durch Esterasen in Darmwand, Leber und Plasma in die wirksame Form überführt wird. Die Bioverfügbarkeit der Kapsel liegt nur bei etwa 6 bis 7 Prozent. Genau deshalb dürfen die Kapseln nicht geöffnet werden: Das reine Pellet ohne Kapselhülle steigert die Aufnahme um ein Vielfaches und damit das Blutungsrisiko.

Etwa 80 Prozent der aufgenommenen Menge werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion zwölf bis 17 Stunden, verlängert sich bei eingeschränkter Funktion jedoch deutlich. Dabigatranetexilat ist außerdem ein Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein, woraus die klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen resultieren.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Dabigatran bei:

• Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht valvulärem Vorhofflimmern mit mindestens einem Risikofaktor
• Behandlung tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien bei Erwachsenen
• Vorbeugung erneuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien
• primäre Vorbeugung venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz

Bei nicht valvulärem Vorhofflimmern haben die direkten oralen Antikoagulanzien den Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon weitgehend abgelöst. Sie erfordern keine regelmäßige Gerinnungskontrolle, haben weniger Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und senken das Risiko für Hirnblutungen.

Der Begriff nicht valvulär grenzt die Anwendung ab. Bei mechanischen Herzklappenprothesen und bei mittelschwerer bis schwerer Mitralklappenstenose darf Dabigatran nicht eingesetzt werden. Hier bleibt der Vitamin-K-Antagonist die einzige belegte Option.

Bei der Behandlung einer akuten Venenthrombose oder Lungenembolie folgt Dabigatran nicht unmittelbar auf die Diagnose. Vorgeschaltet ist eine mindestens fünftägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans, in der Regel niedermolekularem Heparin. Erst danach wird umgestellt. Rivaroxaban und Apixaban können dagegen von Beginn an eingesetzt werden.

Dosierung und Einnahme

Vorhofflimmern sowie Behandlung und Rezidivprophylaxe von Thrombosen:

• Standarddosis 150 mg zweimal täglich
• reduzierte Dosis 110 mg zweimal täglich bei Patienten ab 80 Jahren
• reduzierte Dosis 110 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamil
• reduzierte Dosis nach ärztlicher Abwägung bei erhöhtem Blutungsrisiko, Alter zwischen 75 und 80 Jahren, mittelgradiger Niereninsuffizienz oder Gastritis und Refluxbeschwerden

Nach Hüft- oder Kniegelenkersatz:

• erste Gabe 110 mg ein bis vier Stunden nach Operationsende
• danach 220 mg einmal täglich
• Dauer 10 Tage nach Kniegelenkersatz, 28 bis 35 Tage nach Hüftgelenkersatz

Die Kapseln werden unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen, zu oder unabhängig von den Mahlzeiten. Sie dürfen unter keinen Umständen geöffnet, zerkaut oder über eine Sonde als geöffnetes Pellet gegeben werden.

Dabigatran ist stark feuchtigkeitsempfindlich. Die Kapseln bleiben bis zur Einnahme im Originalblister oder in der Originalflasche. Angebrochene Flaschen sind nach vier Monaten zu verwerfen, ein Umfüllen in Dosetten oder Wochenboxen ist nicht zulässig.

Vor Behandlungsbeginn wird die Kreatinin-Clearance bestimmt. Bei Werten unter 30 Millilitern pro Minute ist die Anwendung kontraindiziert. Während der Behandlung erfolgt mindestens jährlich eine Kontrolle, bei eingeschränkter Funktion, höherem Alter oder interkurrenten Erkrankungen häufiger.

Eine Routinekontrolle der Gerinnung ist nicht erforderlich. Die INR-Bestimmung ist für Dabigatran ungeeignet und liefert irreführende Werte. In Sondersituationen wie Blutung oder Notfalloperation gibt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit einen orientierenden Hinweis, die Thrombinzeit reagiert besonders empfindlich.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Blutungen unterschiedlicher Lokalisation, am häufigsten aus dem Magen-Darm-Trakt
• Nasenbluten und Zahnfleischbluten
• Blut im Urin
• Blutarmut
• Oberbauchbeschwerden, Sodbrennen und Übelkeit

Schwerwiegend:

• schwere Magen-Darm-Blutungen
• Hirnblutungen, seltener als unter Vitamin-K-Antagonisten
• Blutungen nach Verletzungen oder Eingriffen
• selten allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie

Die Beschwerden im Oberbauch sind eine Besonderheit dieser Substanz und betreffen etwa jeden zehnten Behandelten. Ursache ist der saure Weinsäurekern der Kapsel, der für die Aufnahme benötigt wird und die Magenschleimhaut reizt. Die Einnahme zu einer Mahlzeit und ausreichend Flüssigkeit lindern die Beschwerden häufig.

Im Vergleich zu Phenprocoumon treten Hirnblutungen unter Dabigatran seltener auf, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt in der höheren Dosierung dagegen häufiger. Bei Patienten mit Ulkusanamnese oder bekannter Refluxkrankheit fließt das in die Wahl der Dosis und der Substanz ein.

Warnzeichen einer relevanten Blutung sind schwarzer Stuhl, Blut im Erbrochenen, rot gefärbter Urin, ungewöhnlich starke Blutergüsse, anhaltende Kopfschmerzen nach einem Sturz sowie unerklärte Schwäche und Blässe. Sie erfordern eine umgehende ärztliche Abklärung.

Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert bei:

• systemisch angewendetem Ketoconazol
• Itraconazol
• Ciclosporin
• Dronedaron

Vorsicht und gegebenenfalls Dosisanpassung bei:

• Verapamil, mit reduzierter Dosis und zeitversetzter Einnahme
• Amiodaron und Chinidin
• Clarithromycin und Ticagrelor
• Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin, die den Spiegel deutlich senken und deshalb gemieden werden sollen

Dabigatranetexilat wird durch das Transportprotein P-Glykoprotein aus der Darmzelle zurück in den Darm befördert. Wirkstoffe, die dieses Protein hemmen, erhöhen den Blutspiegel und damit das Blutungsrisiko. Substanzen, die es aktivieren, senken den Spiegel und gefährden den Schutz vor Thrombosen. Anders als bei vielen anderen Arzneimitteln spielen die Cytochrom-Enzyme der Leber hier keine Rolle.

Die Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure, Clopidogrel oder Ticagrelor erhöht das Blutungsrisiko deutlich. Sie ist nur bei klarer Indikation und für einen begrenzten Zeitraum vertretbar.

Nichtsteroidale Antirheumatika steigern das Risiko für Magen-Darm-Blutungen zusätzlich. Für die gelegentliche Schmerzbehandlung ist Paracetamol die verträglichere Wahl.

Besondere Hinweise

Dabigatran darf nicht angewendet werden bei:

• Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
• akuter klinisch relevanter Blutung
• Läsionen mit hohem Blutungsrisiko, etwa aktivem Magengeschwür oder kurz zurückliegender Hirnblutung
• mechanischen Herzklappenprothesen
• schwerer Leberfunktionsstörung mit Gerinnungsbeeinträchtigung
• gleichzeitiger Gabe eines anderen Antikoagulans außer im Rahmen einer Umstellung

Für Dabigatran steht mit Idarucizumab ein spezifisch wirkender Antikörper zur Verfügung, der die gerinnungshemmende Wirkung innerhalb von Minuten aufhebt. Er wird bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen sowie vor dringenden Eingriffen intravenös gegeben. Für die Faktor-Xa-Hemmer existiert kein gleichwertig etabliertes Vorgehen, was bei der Substanzwahl eine Rolle spielen kann.

Vor planbaren Eingriffen wird Dabigatran abgesetzt. Der Abstand richtet sich nach Nierenfunktion und Blutungsrisiko des Eingriffs und reicht von etwa 24 Stunden bei guter Nierenfunktion und geringem Risiko bis zu vier Tagen bei eingeschränkter Funktion und hohem Risiko.

Beim Antiphospholipidsyndrom werden direkte orale Antikoagulanzien nicht empfohlen, da sie sich in Untersuchungen als weniger zuverlässig erwiesen als Vitamin-K-Antagonisten.

In Schwangerschaft und Stillzeit soll Dabigatran nicht angewendet werden. Für diese Situationen ist niedermolekulares Heparin das Mittel der Wahl.

Betroffene sollten einen Antikoagulationsausweis mitführen und bei jeder ärztlichen und zahnärztlichen Behandlung auf die Einnahme hinweisen. Eigenmächtige Einnahmepausen sind gefährlich, weil der Schutz vor Thrombosen innerhalb eines Tages nachlässt.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Pradaxa 110 mg und 150 mg Hartkapseln, Boehringer Ingelheim International GmbH.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Pradaxa
• AWMF S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie
• Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. (2009): Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 361(12):1139-1151.