Letrozol: Aromatasehemmer beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom

Letrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer der dritten Generation und gehört zu den wichtigsten Wirkstoffen in der endokrinen Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Unter dem Handelsnamen Femara wurde Letrozol zunächst für die Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses zugelassen und hat sich seitdem als Standard in der adjuvanten, erweitert adjuvanten und neoadjuvanten Therapie etabliert. Letrozol hemmt die Aromatase, das Enzym, das in peripherem Gewebe (Fettgewebe, Muskeln, Leber) Androgene in Östrogene umwandelt.

Bei postmenopausalen Frauen sind die Ovarien als Hauptöstrogenquelle nicht mehr aktiv; die verbleibende Östrogenproduktion erfolgt fast ausschließlich über die periphere Aromatisierung von adrenalen Androgenen (Androstendion, DHEA). Durch die Hemmung dieses Enzyms senkt Letrozol die Östrogenspiegel im Serum und im Tumorgewebe auf nahezu nicht messbare Werte, was das Wachstum Östrogenrezeptor-positiver Tumorzellen supprimiert.

Wirkmechanismus

Letrozol hemmt kompetitiv und selektiv das Enzym Aromatase (CYP19A1), das in verschiedenen Geweben die Umwandlung von Androstendion zu Estron und von Testosteron zu Estradiol katalysiert. Durch diese Hemmung sinken die Estradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 97 bis 99 %, was weit über die Suppression hinausgeht, die ältere Aromatasehemmer (1. und 2. Generation, z. B. Formestan, Aminoglutethimid) erreichten.

Die Hemmung ist reversibel und kompetitiv: Nach Absetzen von Letrozol erholen sich die Östrogenspiegel innerhalb von Wochen. Im Gegensatz zu steroidalen Aromatasehemmern (Exemestan) bindet Letrozol nicht permanent an das Enzym. Die hohe Selektivität für die Aromatase führt dazu, dass andere Enzyme der Steroidbiosynthese (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) bei therapeutischen Konzentrationen nicht wesentlich beeinflusst werden.

Im Tumorgewebe führt die Östrogenunterdrückung zu einer Hemmung östrogenabhängiger Wachstumssignalwege (ER-α vermittelte Transkription, Bcl-2-Expression, IGF-1-Signalwege). Letrozol kann zudem synergistisch mit CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) kombiniert werden, was durch parallele Blockade des Zellzyklus die antiproliferative Wirkung deutlich potenziert.

Anwendungsgebiete

Adjuvante Therapie: Letrozol ist zugelassen als adjuvante Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom nach Operation. In klinischen Studien (BIG 1-98) zeigte Letrozol gegenüber Tamoxifen eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens, insbesondere bei nodal-positivem Tumor und HER2-positivem Status (innerhalb des HR+ Kollektivs).

Erweitert adjuvante Therapie: Nach fünfjähriger Tamoxifen-Therapie reduziert eine anschließende 5-jährige Letrozol-Gabe das Rückfallrisiko signifikant (MA.17-Studie). Diese sogenannte sequenzielle Strategie wird empfohlen, wenn Patientinnen ein erhöhtes Rückfallrisiko aufweisen, da Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs auch nach 5 Jahren noch rückfallen kann.

Metastasiertes Mammakarzinom: Als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem HR+/HER2-negativem Mammakarzinom ist Letrozol allein oder in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren (insbesondere Ribociclib, Palbociclib) indiziert. Die Kombination Letrozol + Ribociclib (MONALEESA-2) verlängerte das progressionsfreie Überleben von 14,7 auf 25,3 Monate im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie.

Dosierung und Einnahme

Die Standarddosis beträgt 2,5 mg Letrozol einmal täglich oral als Filmtablette, unabhängig von Mahlzeiten. Die Einnahme kann zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen, sollte jedoch täglich zur gleichen Zeit eingenommen werden. Bei adjuvanter Therapie beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 5 Jahre; nach vorangegangener 5-jähriger Tamoxifen-Therapie weitere 5 Jahre in der erweitert adjuvanten Situation.

Eine Dosisanpassung ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min) sowie bei schwerer Leberinsuffizienz notwendig. Da Letrozol weitgehend renal als Metabolite ausgeschieden wird und über CYP2A6 und CYP3A4 hepatisch metabolisiert wird, sollte bei stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 2,5 mg jeden zweiten Tag erwogen werden.

Bei premenopausalen Frauen ist Letrozol nicht zugelassen, da die supprimierte Östrogenproduktion durch eine kompensatorische ovarielle Stimulation überwunden werden kann. Für premenopausale Patientinnen mit hohem Risiko kann eine Kombination aus ovarieller Suppression (GnRH-Analoga) plus Letrozol eingesetzt werden, was dann eine Off-Label-Nutzung darstellt, aber in aktuellen Leitlinien empfohlen wird.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind auf den Östrogenmangel zurückzuführen. Hitzewallungen und Schwitzen treten bei 30 bis 50 % der Patientinnen auf und sind die häufigste Ursache für Therapieabbrüche. Arthralgien und Myalgien betreffen bis zu 25 % der Patientinnen und können als Arthralgie-Syndrom manifest werden, das die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt. In klinischen Studien wurde das Arthralgie-Syndrom als häufigster Grund für vorzeitigen Therapieabbruch identifiziert.

Knochenverlust (Osteoporose) ist eine relevante Langzeitkomplikation: Letrozol führt zu einem jährlichen Knochendichteabfall von ca. 1 bis 3 % an Wirbelsäule und Hüfte. Das Frakturrisiko ist im Vergleich zu Tamoxifen erhöht. Regelmäßige Knochendichtemessungen (DXA-Scans) und gegebenenfalls eine Supplementation mit Kalzium, Vitamin D und/oder Bisphosphonaten sind empfohlen.

Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen Fatigue (20 bis 30 %), Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Ödeme und Gewichtszunahme. Vaginale Atrophie und Dyspareunie können die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Kardiovaskuläre Ereignisse (Hypercholesterinämie, Hypertension) werden unter Letrozol häufiger als unter Tamoxifen beobachtet, ein erhöhtes thromboembolisches Risiko besteht dagegen unter Tamoxifen.

Wechselwirkungen

Tamoxifen: Die gleichzeitige Gabe von Tamoxifen und Letrozol ist kontraindiziert, da Tamoxifen die Letrozol-Plasmaspiegel um ca. 37 % reduziert. In der klinischen Praxis sollten diese Substanzen daher nicht kombiniert, sondern sequenziell eingesetzt werden.

CYP2A6 und CYP3A4: Starke Inhibitoren dieser Enzyme (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) können die Letrozol-Exposition erhöhen. Da Letrozol aber eine geringe systemische Toxizität zeigt, ist die klinische Relevanz dieser Interaktion begrenzt. CYP-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin) können die Letrozol-Spiegel senken und sollten nach Möglichkeit vermieden werden.

Antikoagulanzien: Letrozol beeinflusst Gerinnungsparameter nicht direkt, jedoch können die veränderten Östrogenspiegel indirekte Effekte auf die Hämostase haben. Bei Patientinnen unter Warfarin sind engmaschige INR-Kontrollen ratsam, obwohl keine direkte pharmakokinetische Interaktion beschrieben ist.

Besondere Hinweise

Kontrazeption: Obwohl Letrozol für postmenopausale Frauen zugelassen ist, kann es beim Einsatz bei perimenopausalen Frauen (Off-Label) zu Ovulationen kommen. Letrozol hat potenzielle teratogene Eigenschaften und darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen, bei denen die Menopause nicht eindeutig bestätigt ist, müssen während der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Knochenschutz: Vor Beginn der Letrozol-Therapie sollte die Knochendichte bestimmt werden. Patientinnen mit Osteopenie oder Osteoporose sollten Kalzium (1000 bis 1200 mg/Tag) und Vitamin D (800 bis 2000 IE/Tag) supplementieren. Bei manifester Osteoporose ist die zusätzliche Behandlung mit einem Bisphosphonat (z. B. Zoledronsäure, Alendronat) oder Denosumab indiziert.

Überwachung: Regelmäßige Leberfunktionstests und Blutbild-Kontrollen sind unter Letrozol-Therapie nicht zwingend erforderlich, bei klinischem Verdacht auf Leberfunktionsstörung jedoch angezeigt. Cholesterinspiegel sollten zu Beginn und im Verlauf kontrolliert werden, da Letrozol die LDL-Cholesterol-Spiegel erhöhen kann.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Femara® (Letrozol 2,5 mg), Novartis, aktueller Stand
• Thürlimann B et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(26):2747–2757 (BIG 1-98)
• Goss PE et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy. N Engl J Med. 2003;349:1793–1802 (MA.17)
• Hortobagyi GN et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1738–1748 (MONALEESA-2)
• AGO-Leitlinie Mammakarzinom, Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, 2024