Dulaglutid: GLP-1-Agonist als Wochenspritze bei Typ-2-Diabetes

Dulaglutid ist ein Nachbau des körpereigenen Darmhormons GLP-1 und wird unter dem Handelsnamen Trulicity vertrieben. Es wird bei Typ-2-Diabetes eingesetzt und einmal wöchentlich als Spritze unter die Haut gegeben.

Die GLP-1-Rezeptoragonisten haben die Diabetesbehandlung in zweifacher Hinsicht verändert. Sie senken den Blutzucker, ohne selbst Unterzuckerungen auszulösen, weil ihre Wirkung an den Blutzuckerspiegel gekoppelt ist. Und für mehrere Vertreter ist belegt, dass sie Herz-Kreislauf-Ereignisse vermindern, was über die reine Blutzuckersenkung hinausgeht. Hinzu kommt eine Gewichtsabnahme, die bei den meisten Menschen mit Typ-2-Diabetes erwünscht ist. Die praktische Hürde ist die Übelkeit zu Behandlungsbeginn.

Wirkmechanismus

GLP-1 ist ein Hormon, das der Darm nach einer Mahlzeit ausschüttet. Es meldet der Bauchspeicheldrüse, dass Nahrung eintrifft, und stimmt darauf mehrere Vorgänge ab.

An der Bauchspeicheldrüse steigert es die Insulinausschüttung und hemmt zugleich die Ausschüttung von Glukagon, dem Gegenspieler des Insulins. Beides senkt den Blutzucker.

Entscheidend ist, dass diese Wirkung an den Blutzuckerspiegel gekoppelt ist. Nur bei erhöhtem Blutzucker wird die Insulinausschüttung angeregt; im Normalbereich unterbleibt sie. Daraus folgt die wichtigste Sicherheitseigenschaft: Dulaglutid löst für sich genommen keine Unterzuckerung aus. Diese wird erst möglich, wenn zusätzlich Insulin oder ein Sulfonylharnstoff gegeben wird.

Am Magen verlangsamt das Hormon die Entleerung. Die Nahrung gelangt langsamer in den Dünndarm, der Blutzuckeranstieg nach dem Essen fällt flacher aus, und das Sättigungsgefühl hält länger an. Dieselbe Wirkung erklärt die Übelkeit zu Behandlungsbeginn.

Im Gehirn wirkt es auf Zentren, die Appetit und Sättigung steuern. Die aufgenommene Nahrungsmenge sinkt, und das Körpergewicht nimmt ab.

Das natürliche GLP-1 wird binnen weniger Minuten durch ein Enzym abgebaut. Dulaglutid umgeht das, indem der wirksame Anteil an ein Bruchstück eines Antikörpers gekoppelt ist. Dadurch entsteht ein großes Molekül, das dem Enzym entgeht und langsam ausgeschieden wird. Die Halbwertszeit von rund fünf Tagen ermöglicht die wöchentliche Gabe.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Dulaglutid bei:

• Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung
• alleiniger Anwendung, wenn Metformin nicht vertragen wird oder nicht infrage kommt
• Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin

Die Behandlung des Typ-2-Diabetes beginnt mit Ernährungsumstellung, Bewegung und Metformin. Reicht das nicht aus, richtet sich die Wahl der zweiten Substanz nach den Begleiterkrankungen.

Bei bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder hohem Risiko dafür werden GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Hemmer bevorzugt, weil für beide Gruppen ein Nutzen über die Blutzuckersenkung hinaus belegt ist. Für Dulaglutid wurde in einer großen Studie eine Verminderung schwerer Herz-Kreislauf-Ereignisse gezeigt, auch bei Teilnehmern ohne vorbestehende Herzerkrankung.

Bei ausgeprägtem Übergewicht ist die Gewichtsabnahme ein zusätzliches Argument. Sie beträgt je nach Dosis mehrere Kilogramm und bleibt unter fortgesetzter Behandlung erhalten.

Bei Typ-1-Diabetes ist Dulaglutid nicht zugelassen und kein Ersatz für Insulin. Auch bei einer diabetischen Ketoazidose ist es nicht geeignet.

Eine Zulassung zur alleinigen Behandlung von Übergewicht besteht für Dulaglutid nicht. Dafür stehen andere Vertreter dieser Substanzgruppe in eigenen Zulassungen zur Verfügung.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene:

• Beginn mit 0,75 mg einmal wöchentlich, in Kombinationsbehandlung häufig 1,5 mg
• Steigerung auf 1,5 mg nach mindestens vier Wochen
• weitere Steigerung auf 3,0 mg und anschließend 4,5 mg jeweils nach mindestens vier Wochen möglich
• Höchstdosis 4,5 mg einmal wöchentlich

Die Gabe erfolgt einmal wöchentlich am selben Wochentag, unabhängig von den Mahlzeiten und zu einer beliebigen Tageszeit. Der Wochentag kann bei Bedarf verschoben werden, sofern zwischen zwei Gaben mindestens drei Tage liegen.

Die Injektion erfolgt in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm mit wechselnder Einstichstelle. Der Fertigpen ist so gestaltet, dass die Nadel verdeckt bleibt, was die Anwendung erleichtert.

Das langsame Aufdosieren dient allein der Verträglichkeit. Die Übelkeit ist zu Behandlungsbeginn und nach jeder Steigerung am stärksten und lässt in der Regel nach ein bis zwei Wochen deutlich nach. Eine zu rasche Steigerung ist der häufigste Grund für einen Abbruch.

Kleinere Portionen, langsames Essen und der Verzicht auf sehr fettige Speisen mindern die Beschwerden erheblich. Wer weiterisst wie zuvor, verspürt sie stärker.

Wird eine Gabe vergessen, kann sie innerhalb von drei Tagen nachgeholt werden. Liegen weniger als drei Tage bis zur nächsten planmäßigen Gabe, wird die vergessene ausgelassen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff ist deren Dosis zu verringern, um Unterzuckerungen zu vermeiden.

Die Aufbewahrung erfolgt im Kühlschrank bei zwei bis acht Grad. Eine begrenzte Lagerung bei Raumtemperatur ist möglich; die genaue Dauer ist der Gebrauchsinformation zu entnehmen. Einfrieren macht den Wirkstoff unbrauchbar.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig:

• Übelkeit, vor allem zu Behandlungsbeginn
• Durchfall und Erbrechen
• Bauchschmerzen und Blähungen
• Appetitminderung und Gewichtsabnahme
• Verstopfung und Aufstoßen
• Müdigkeit
• Unterzuckerung bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff
• erhöhter Puls
• Reaktionen an der Einstichstelle

Selten, aber bedeutsam:

• Entzündung der Bauchspeicheldrüse
• Gallensteine und Gallenblasenentzündung
• Verschlechterung einer bestehenden diabetischen Netzhauterkrankung
• Nierenfunktionsverschlechterung infolge starker Flüssigkeitsverluste
• Darmverschluss
• allergische Reaktionen

Die Übelkeit ist die charakteristische Nebenwirkung und Folge der verlangsamten Magenentleerung. Sie betrifft einen erheblichen Teil der Behandelten, ist zu Beginn am stärksten und lässt meist innerhalb weniger Wochen nach. Langsames Aufdosieren, kleinere Portionen und der Verzicht auf fettreiche Speisen sind wirksamer als jede zusätzliche Medikation.

Die Entzündung der Bauchspeicheldrüse ist selten, aber ernst. Anhaltende starke Oberbauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen und von Erbrechen begleitet werden, erfordern das sofortige Absetzen und eine ärztliche Abklärung.

Gallensteine treten unter GLP-1-Agonisten häufiger auf. Ursache ist überwiegend die rasche Gewichtsabnahme, die die Steinbildung begünstigt. Anhaltende Schmerzen im rechten Oberbauch, Fieber und Gelbfärbung der Haut sind abklärungsbedürftig.

Eine Verschlechterung der diabetischen Netzhauterkrankung kann auftreten, wenn ein zuvor stark erhöhter Blutzucker rasch abgesenkt wird. Bei bestehender Netzhautbeteiligung sind augenärztliche Kontrollen in der Anfangsphase sinnvoll.

Die verlangsamte Magenentleerung hat eine praktische Folge für geplante Eingriffe. Bei Narkosen kann trotz Nüchternheit noch Mageninhalt vorhanden sein, woraus ein Risiko für das Einatmen von Mageninhalt entsteht. Vor Operationen und Untersuchungen in Narkose ist die Behandlung deshalb anzugeben.

Unterzuckerungen entstehen nicht durch Dulaglutid selbst, sondern durch begleitendes Insulin oder Sulfonylharnstoffe. Deren Dosis ist bei Behandlungsbeginn zu verringern.

Wechselwirkungen

Klinisch bedeutsame Kombinationen:

• Insulin und Sulfonylharnstoffe erhöhen das Risiko für Unterzuckerungen, ihre Dosis ist zu verringern
• Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite können durch die verzögerte Magenentleerung verändert aufgenommen werden
• orale Verhütungsmittel werden in ihrer Wirksamkeit nach vorliegenden Daten nicht bedeutsam beeinträchtigt
• Substanzen, die selbst eine Bauchspeicheldrüsenentzündung begünstigen, erfordern Beachtung

Klassische Wechselwirkungen über die Leberenzyme bestehen nicht, weil der Wirkstoff wie ein Eiweiß abgebaut wird. Die relevanten Effekte ergeben sich aus der verlangsamten Magenentleerung.

Diese betrifft vor allem Arzneimittel, bei denen es auf einen raschen Wirkungseintritt oder auf einen genau eingestellten Spiegel ankommt. In der Anfangsphase, wenn die Verzögerung am stärksten ist, kann die Aufnahme verändert sein. Bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite ist eine Kontrolle sinnvoll.

Bei Durchfall und Erbrechen unter der Behandlung können Flüssigkeitsverluste die Nierenfunktion beeinträchtigen. Das ist besonders bedeutsam bei gleichzeitiger Einnahme von Entwässerungsmitteln, ACE-Hemmern, Sartanen oder nichtsteroidalen Antirheumatika.

Bei Kombination mit einem SGLT2-Hemmer ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Besondere Hinweise

Dulaglutid darf nicht angewendet werden bei:

• Typ-1-Diabetes
• diabetischer Ketoazidose
• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• Entzündung der Bauchspeicheldrüse in der Vorgeschichte
• schwerer Magen-Darm-Erkrankung und ausgeprägter Magenentleerungsstörung
• medullärem Schilddrüsenkarzinom in der Familie und bei multipler endokriner Neoplasie Typ 2
• bestehender diabetischer Netzhauterkrankung
• schwerer Nierenfunktionsstörung

Vor geplanten Operationen und Untersuchungen in Narkose ist die Behandlung anzugeben. Wegen der verlangsamten Magenentleerung kann trotz Nüchternheit noch Mageninhalt vorhanden sein. Das anästhesiologische Vorgehen wird darauf abgestimmt.

Über die Übelkeit ist vor Behandlungsbeginn aufzuklären, ebenso über ihren vorübergehenden Charakter. Ohne diese Information wird die Behandlung häufig in den ersten Wochen abgebrochen, obwohl die Beschwerden von selbst nachlassen.

Bei anhaltenden starken Oberbauchschmerzen mit Ausstrahlung in den Rücken ist die Behandlung sofort zu unterbrechen und ärztlicher Rat einzuholen.

Bei ausgeprägtem Erbrechen oder Durchfall ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, weil sonst die Nierenfunktion leiden kann.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden Tumoren der C-Zellen der Schilddrüse beobachtet. Ob das für den Menschen bedeutsam ist, ist nicht geklärt; bei entsprechender familiärer Vorbelastung wird von der Anwendung abgeraten.

In Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung nicht vorgesehen. Bei Kinderwunsch wird auf Insulin umgestellt, wobei ein zeitlicher Vorlauf wegen der langen Halbwertszeit einzuplanen ist.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Trulicity 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg und 4,5 mg Injektionslösung im Fertigpen, Eli Lilly Nederland B.V.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Trulicity
• Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes
• Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. (2019): Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND). The Lancet 394(10193):121-130.