Ivabradin: Pulssenkung über den If-Kanal des Sinusknotens

Ivabradin ist ein Mittel zur Senkung der Herzfrequenz und wird unter dem Handelsnamen Procoralan sowie als Generika vertrieben. Es wird bei chronischer Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Pumpfunktion und bei stabiler Angina pectoris eingesetzt, jeweils dann, wenn die Herzfrequenz trotz Betablocker zu hoch bleibt oder ein Betablocker nicht vertragen wird.

Die Substanz senkt den Puls auf einem Weg, den kein anderes Arzneimittel nutzt: Sie greift ausschließlich am Taktgeber des Herzens an. Daraus folgt ihre besondere Eigenschaft, nämlich die Herzfrequenz zu senken, ohne die Kontraktionskraft, den Blutdruck oder die Erregungsleitung zu beeinflussen. Und daraus folgt zugleich ihre entscheidende Einschränkung: Ohne einen intakten Sinusrhythmus wirkt sie überhaupt nicht.

Wirkmechanismus

Ivabradin hemmt selektiv den If-Kanal in den Schrittmacherzellen des Sinusknotens. Der über diesen Kanal fließende Strom wird wegen seiner ungewöhnlichen Eigenschaften als funny current bezeichnet. Er ist dafür verantwortlich, dass sich die Schrittmacherzelle nach jedem Herzschlag langsam wieder auflädt, bis der nächste Impuls ausgelöst wird.

Die Geschwindigkeit dieser Wiederaufladung bestimmt die Herzfrequenz. Wird der Strom gebremst, dauert es länger bis zur Auslösung des nächsten Impulses, und der Puls sinkt. Die Steilheit der Aufladung ist der einzige beeinflusste Parameter.

Daraus ergibt sich die Selektivität. Ivabradin wirkt ausschließlich auf die Frequenz. Die Kontraktionskraft des Herzmuskels, der Blutdruck, die Erregungsleitung im AV-Knoten und die Weite der Blutgefäße bleiben unbeeinflusst. Betablocker senken dagegen zugleich die Kontraktionskraft und den Blutdruck, was ihre Anwendung bei niedrigem Blutdruck oder schwacher Pumpfunktion begrenzt.

Die niedrigere Frequenz senkt den Sauerstoffbedarf des Herzens und verlängert zugleich die Erschlaffungsphase, in der die Herzkranzgefäße durchströmt werden. Beides zusammen verbessert die Sauerstoffbilanz bei koronarer Herzkrankheit.

Die Wirkung ist umso stärker, je höher die Ausgangsfrequenz ist. Bei bereits langsamem Puls fällt sie gering aus, was das Risiko einer übermäßigen Verlangsamung begrenzt.

Der Abbau erfolgt in der Leber und im Darm nahezu ausschließlich über CYP3A4, woraus ein ausgeprägtes Wechselwirkungsprofil folgt. Verwandte Kanäle in der Netzhaut erklären die charakteristische Nebenwirkung der Lichterscheinungen.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Ivabradin bei:

• chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II bis IV mit eingeschränkter Pumpfunktion, Sinusrhythmus und einer Ruhefrequenz von mindestens 75 Schlägen pro Minute, zusätzlich zur Standardbehandlung
• chronischer Herzinsuffizienz bei Unverträglichkeit oder Gegenanzeige gegen Betablocker
• symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit mit Sinusrhythmus und einer Ruhefrequenz von mindestens 70 Schlägen pro Minute, wenn Betablocker unzureichend wirken oder nicht vertragen werden

Bei chronischer Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Pumpfunktion ist eine hohe Ruhefrequenz mit einer ungünstigen Prognose verbunden. In der Zulassungsstudie senkte Ivabradin bei Patienten mit einer Ausgangsfrequenz ab 70 Schlägen pro Minute die Häufigkeit von Krankenhausaufnahmen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Die Substanz tritt dabei nicht an die Stelle der Standardbehandlung. Diese besteht aus einem Hemmstoff des Renin-Angiotensin-Systems, einem Betablocker, einem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten und einem SGLT2-Hemmer. Ivabradin kommt hinzu, wenn die Frequenz unter maximal verträglicher Betablockerdosis zu hoch bleibt.

Bei stabiler Angina pectoris ist Ivabradin ebenfalls Zusatz- oder Ausweichmittel und nicht erste Wahl. Eine Verbesserung der Prognose ist in dieser Indikation nicht belegt.

Die entscheidende Voraussetzung für jede Anwendung ist ein bestehender Sinusrhythmus. Bei Vorhofflimmern ist der Sinusknoten nicht der Taktgeber, sodass Ivabradin wirkungslos bleibt. Die Frequenz wird dort im AV-Knoten bestimmt, den die Substanz nicht beeinflusst.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene unter 75 Jahren:

• Beginn mit 5 mg zweimal täglich
• nach zwei bis vier Wochen Anpassung nach der erreichten Ruhefrequenz
• Steigerung auf 7,5 mg zweimal täglich bei Frequenz über 60 Schlägen pro Minute
• Reduktion auf 2,5 mg zweimal täglich bei Frequenz unter 50 Schlägen pro Minute oder bei Beschwerden durch die Verlangsamung

Ältere Menschen ab 75 Jahren:

• Beginn mit 2,5 mg zweimal täglich
• Steigerung nur bei Bedarf und unter Kontrolle

Die Einnahme erfolgt zweimal täglich zu den Mahlzeiten, morgens und abends. Die Nahrungsaufnahme verzögert die Aufnahme und glättet den Spiegelverlauf.

Grapefruitsaft ist während der Behandlung zu meiden, weil er den Blutspiegel deutlich ansteigen lässt.

Die Ruhefrequenz ist der maßgebliche Steuerungsparameter. Sinkt sie dauerhaft unter 50 Schläge pro Minute oder treten Beschwerden durch die Verlangsamung auf, wird die Dosis reduziert. Bleibt sie auch unter 2,5 Milligramm zweimal täglich zu niedrig, wird die Behandlung beendet.

Vor Behandlungsbeginn ist ein EKG erforderlich, um den Sinusrhythmus zu sichern. Bei Verdacht auf Vorhofflimmern im Verlauf ist die Kontrolle zu wiederholen, da die Substanz dann unwirksam ist und abgesetzt werden sollte.

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 Millilitern pro Minute und bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist besondere Vorsicht geboten. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung ausgeschlossen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig:

• Lichterscheinungen im Gesichtsfeld, sogenannte Phosphene
• verlangsamter Herzschlag
• Vorhofflimmern
• unregelmäßiger Herzschlag und Extraschläge
• verschwommenes Sehen
• Kopfschmerz und Schwindel
• unkontrollierter Blutdruck

Gelegentlich bis selten:

• ausgeprägte Bradykardie mit Schwäche und Schwindel
• AV-Block
• Blutdruckabfall
• Atemnot
• Übelkeit, Verstopfung und Durchfall
• Muskelkrämpfe
• Anstieg der Harnsäure und der Kreatinkinase

Die Lichterscheinungen sind die charakteristische Nebenwirkung und betreffen etwa jeden siebten Behandelten. Beschrieben werden kurze Phasen erhöhter Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfelds, ausgelöst durch plötzliche Änderungen der Lichtintensität, etwa beim Verlassen eines Tunnels oder in der Dämmerung. Ursache ist die Hemmung verwandter Kanäle in der Netzhaut.

Diese Erscheinungen sind harmlos und bilden sich nach dem Absetzen vollständig zurück. Bei den meisten Patienten treten sie in den ersten zwei Monaten auf und lassen im Verlauf nach. Werden sie beim Führen eines Fahrzeugs bei Nacht als störend empfunden, ist das jedoch ein ernstzunehmender Grund zum Absetzen. Eine Aufklärung vor Behandlungsbeginn ist wichtig, weil die Erscheinungen sonst als Netzhauterkrankung fehlgedeutet werden.

Die Verlangsamung des Herzschlags ist die erwünschte Hauptwirkung und wird erst bei zu starker Ausprägung zur Nebenwirkung. Schwäche, Schwindel, Leistungsknick und Ohnmachtsneigung sind Warnzeichen und erfordern eine Kontrolle der Frequenz.

Ein erhöhtes Auftreten von Vorhofflimmern unter Ivabradin ist belegt. Da die Substanz bei Vorhofflimmern unwirksam wird, ist bei unregelmäßigem Puls oder Herzstolpern ein EKG erforderlich. Wird Vorhofflimmern festgestellt, ist das Absetzen zu erwägen.

Wechselwirkungen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung von:

• starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und Nelfinavir
• Verapamil und Diltiazem, die den Spiegel erhöhen und zugleich selbst die Frequenz senken

Vorsicht und Dosisanpassung bei:

• Grapefruitsaft
• weiteren frequenzsenkenden Arzneimitteln wie Betablockern, Digoxin und Amiodaron
• Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern
• kaliumsenkenden Diuretika, da Kaliummangel Rhythmusstörungen begünstigt

Der Ivabradinspiegel sinkt durch:

• Rifampicin
• Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital
• Johanniskraut

Ivabradin wird nahezu ausschließlich über CYP3A4 abgebaut. Starke Hemmer dieses Enzyms lassen den Spiegel so weit ansteigen, dass eine bedrohliche Verlangsamung des Herzschlags droht. Die Kombination ist deshalb ausgeschlossen.

Die Gegenanzeige für Verapamil und Diltiazem hat einen doppelten Grund. Beide hemmen CYP3A4 und erhöhen dadurch den Ivabradinspiegel, und beide senken zugleich selbst die Herzfrequenz. Die Wirkungen addieren sich.

Die Kombination mit einem Betablocker ist dagegen üblich und beabsichtigt, erfordert aber eine sorgfältige Kontrolle der Ruhefrequenz. Der Betablocker wird nicht durch Ivabradin ersetzt, sondern ergänzt.

Johanniskraut senkt den Spiegel deutlich und kann die Wirkung aufheben. Bei Selbstmedikation ist gezielt danach zu fragen.

Besondere Hinweise

Ivabradin darf nicht angewendet werden bei:

• Ruhefrequenz vor Behandlungsbeginn unter 70 Schlägen pro Minute
• kardiogenem Schock und akutem Herzinfarkt
• schwerer Hypotonie
• Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block und AV-Block dritten Grades
• Schrittmacherabhängigkeit
• instabiler Angina pectoris und akuter Herzinsuffizienz
• schwerer Leberfunktionsstörung
• Schwangerschaft, Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Verhütung

Die wichtigste praktische Einschränkung ist die Bindung an den Sinusrhythmus. Bei Vorhofflimmern ist Ivabradin wirkungslos. Da die Substanz zugleich das Auftreten von Vorhofflimmern begünstigt, kann sie sich im Verlauf selbst unwirksam machen. Ein unregelmäßiger Puls ist deshalb immer abzuklären.

Über die Lichterscheinungen ist vor Behandlungsbeginn aufzuklären. Ohne diese Information werden sie als Augenerkrankung gedeutet, was zu unnötiger Diagnostik oder zum eigenmächtigen Absetzen führt.

Beim Führen von Fahrzeugen bei Nacht können die Lichterscheinungen stören. Betroffene sollten darauf achten und die Fahrt gegebenenfalls unterlassen.

Bei Herzinsuffizienz ersetzt Ivabradin keinen Bestandteil der prognostisch wirksamen Standardbehandlung. Es wird erst hinzugefügt, wenn die Frequenz unter maximal verträglicher Betablockerdosis zu hoch bleibt.

Für die stabile Angina pectoris ist keine Verbesserung der Prognose belegt. Die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmer und Statin bleibt davon unberührt.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine sichere Verhütung erforderlich, da tierexperimentell fruchtschädigende Wirkungen beobachtet wurden.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Procoralan 5 mg und 7,5 mg Filmtabletten, Les Laboratoires Servier.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Procoralan
• Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M et al. (2010): Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT). The Lancet 376(9744):875-885.