Ivosidenib: IDH1 Inhibitor bei AML und Cholangiokarzinom

Ivosidenib (Handelsname Tibsovo) ist ein oraler selektiver Inhibitor der mutierten Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1). IDH1 Mutationen finden sich in etwa 6 bis 10 % der akuten myeloischen Leukämien (AML) und in etwa 13 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome. Der Wirkstoff wurde 2018 in den USA für rezidivierte oder refraktäre AML mit IDH1 Mutation zugelassen, 2021 für unbehandelte AML mit IDH1 Mutation und 2022 für vorbehandeltes Cholangiokarzinom mit IDH1 Mutation. Die EMA Zulassung erfolgte 2023 für die gleichen Indikationen.

Ivosidenib gehört zu den präzisionsmedizinischen Therapien, die nur bei nachgewiesener Treibermutation eingesetzt werden. Voraussetzung ist eine validierte molekulare Diagnostik der IDH1 Mutation, in der Regel Next Generation Sequencing oder PCR Tests.

Wirkmechanismus

IDH1 ist ein zytoplasmatisches Enzym, das normalerweise Isocitrat zu alpha Ketoglutarat oxidiert. Mutiertes IDH1 (häufig die Punktmutation R132H) gewinnt eine neue Funktion: es wandelt alpha Ketoglutarat zu D 2 Hydroxyglutarat um, einem onkogenen Metaboliten. D 2 Hydroxyglutarat hemmt zahlreiche alpha Ketoglutarat abhängige Enzyme, darunter Histon und DNA Demethylasen. Folge ist eine globale Hypermethylierung der DNA und der Histone, was zu einer Differenzierungsblockade in unreifen Zellen führt.

Ivosidenib bindet selektiv an mutiertes IDH1 und blockiert die D 2 Hydroxyglutarat Produktion. Dadurch werden die epigenetischen Veränderungen reversibel: die Differenzierung der Tumorzellen wird wiederhergestellt, was zu einer Reduktion der Tumorlast führt. Bei AML kommt es klassischerweise zu einer Reifung der leukämischen Blasten in funktionsfähige Granulozyten, was klinisch eine Remission ohne klassische zytotoxische Therapie ermöglicht.

Anwendungsgebiete

• Akute myeloische Leukämie mit IDH1 Mutation: als Monotherapie bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung sowie in Kombination mit Azacitidin als Erstlinientherapie bei Patienten, die für intensive Chemotherapie nicht geeignet sind
• Intrahepatisches Cholangiokarzinom mit IDH1 Mutation: nach Vorbehandlung mit Gemcitabin basierter Chemotherapie
• Andere IDH1 mutierte Tumoren: myelodysplastisches Syndrom, Chondrosarkom, Gliom in klinischer Entwicklung

Dosierung und Einnahme

Standarddosis: 500 mg einmal täglich oral, kontinuierlich, bis zum Krankheitsfortschritt oder unzulässiger Toxizität.

Die Tabletten werden zur gleichen Tageszeit eingenommen, vorzugsweise nüchtern oder mit einer leichten Mahlzeit. Eine fettreiche Mahlzeit kann die Bioverfügbarkeit erhöhen, was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann.

Dosismodifikation: bei spezifischen Toxizitäten (Differenzierungssyndrom, QT Verlängerung, Leberwerterhöhung) Therapie pausieren oder Dosis reduzieren. Bei wiederholten schweren Reaktionen Therapieabbruch.

Kontrollen: Differenzialblutbild, Elektrolyte, Leberwerte, EKG vor Beginn und in den ersten 3 Monaten alle 1 bis 2 Wochen, dann monatlich. Bei AML zusätzlich Knochenmarkpunktion zur Verlaufsbeurteilung.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Diarrhö, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Mundschmerzen, periphere Ödeme, Atemnot, QT Verlängerung, Anämie, Bauchschmerzen.

Häufig: Schwindel, Husten, Pruritus, Hautausschlag, Arthralgien, Myalgien, Anstieg der Leberwerte, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Differenzierungssyndrom, Tumorlysesyndrom, Hyponatriämie, Leberversagen, Atemversagen.

Differenzierungssyndrom:

• Spezifische und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung der IDH Inhibitoren bei AML
• Auftreten meist in den ersten 1 bis 3 Monaten
• Symptome: Atemnot, periphere Ödeme, Pleura oder Perikarderguss, Fieber, Hautausschlag, Hypotonie, Nierenversagen, Leberfunktionsstörung
• Therapie: hochdosierte Steroide (Dexamethason 10 mg zweimal täglich), Diuretika, ggf. Therapieunterbrechung, supportive Maßnahmen
• Patientinnen und Patienten und Angehörige müssen über Frühzeichen aufgeklärt werden, da rasche Reaktion lebensrettend sein kann

QT Verlängerung: EKG vor Beginn und regelmäßig im Verlauf. Bei QTc über 500 ms Therapieunterbrechung und Korrektur von Elektrolytstörungen.

Wechselwirkungen

• Starke CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir): Spiegelerhöhung, Vorsicht oder Dosisreduktion
• Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): Spiegelabfall, Kombination möglichst meiden
• QT verlängernde Substanzen: additive Wirkung, EKG Kontrolle
• Sensitive CYP3A4 Substrate (z. B. Hormonelle Kontrazeptiva): Spiegelabfall durch Ivosidenib bedingte CYP3A4 Induktion, alternative Verhütung empfehlen

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: kontraindiziert, teratogenes Potenzial. Sichere Verhütung während und mindestens 1 Monat nach Therapieende; hormonelle Kontrazeptiva können in der Wirksamkeit beeinträchtigt sein.

Stillzeit: kontraindiziert.

Vor Therapiebeginn: molekularer Nachweis der IDH1 Mutation, EKG, Elektrolyte, Leber und Nierenfunktion, Schwangerschaftstest, Blutbild, Knochenmarkpunktion bei AML.

Im Verlauf: regelmäßige Kontrollen wie oben beschrieben, Bildgebung beim Cholangiokarzinom alle 6 bis 12 Wochen, Knochenmarkpunktion bei AML zur Beurteilung der Remission.

Patientenkommunikation: Ivosidenib ermöglicht eine zielgerichtete Therapie mit oraler Einnahme. Die Aufklärung über das Differenzierungssyndrom ist essenziell, da Patientinnen und Patienten sowie Angehörige Frühzeichen erkennen müssen, um zeitnah ärztliche Hilfe zu suchen.

Stand der Forschung: Kombinationstherapien mit Azacitidin, Venetoclax oder klassischer Chemotherapie sind in Studien und teilweise zugelassen. Auch bei IDH1 mutierten Gliomen werden Studienergebnisse erwartet.

Verwandte Wirkstoffe

• Sotorasib, KRAS G12C Inhibitor als weiteres Beispiel präzisionsmedizinischer Therapie
• Dasatinib, BCR ABL Inhibitor bei CML
• Regorafenib, Multikinaseinhibitor bei mCRC und HCC
• Fruquintinib, hochselektiver VEGFR TKI

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Tibsovo (Ivosidenib) EPAR
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Leitlinien AML und Cholangiokarzinom
• Gelbe Liste Ivosidenib Wirkstoffprofil