Roflumilast: PDE-4-Hemmer gegen Schübe bei schwerer COPD
Roflumilast ist ein entzündungshemmender Wirkstoff aus der Gruppe der Phosphodiesterase-4-Hemmer und wird unter dem Handelsnamen Daxas vertrieben. Es wird bei schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit chronischer Bronchitis und häufigen Verschlechterungsschüben eingesetzt, zusätzlich zur inhalativen Behandlung.
Die Substanz nimmt eine Sonderstellung ein, weil sie als Tablette eingenommen wird und die Bronchien nicht erweitert. Sie greift stattdessen in die Entzündung der Atemwege ein und vermindert die Zahl der Schübe. Damit richtet sie sich an eine eng umgrenzte Patientengruppe. Zwei Nebenwirkungen bestimmen die Anwendung: eine häufig erhebliche Gewichtsabnahme und psychische Veränderungen bis hin zu Suizidgedanken.
Wirkmechanismus
Die Phosphodiesterase 4 ist ein Enzym, das den Botenstoff zyklisches Adenosinmonophosphat in der Zelle abbaut. Dieser Botenstoff wirkt in Entzündungszellen dämpfend: Solange er in hoher Konzentration vorliegt, bleibt die Zelle ruhig.
In den Atemwegen von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung findet sich das Enzym besonders reichlich in neutrophilen Granulozyten, Makrophagen und T-Zellen. Es baut den dämpfenden Botenstoff ab und hält die Entzündungszellen dadurch in einem aktivierten Zustand.
Roflumilast blockiert dieses Enzym. Der Botenstoff reichert sich in den Entzündungszellen an, ihre Aktivität sinkt, und die Freisetzung entzündungsfördernder Stoffe geht zurück.
Die Substanz erweitert die Bronchien nicht. Sie hat keinen unmittelbaren Effekt auf die Atemnot und ist weder ein Ersatz noch eine Ergänzung im Sinne eines Bronchodilatators. Ihr Nutzen liegt allein in der Verminderung der Schubhäufigkeit.
Der Abbau erfolgt in der Leber über CYP3A4 und CYP1A2 zu einem Metaboliten, der ebenfalls wirksam ist und einen erheblichen Teil der Gesamtwirkung trägt. Beide Enzyme sind Angriffspunkte für Wechselwirkungen.
Dieselbe Enzymblockade in anderen Geweben erklärt die Nebenwirkungen. Im Magen-Darm-Trakt führt sie zu Übelkeit und Durchfall, im zentralen Nervensystem zu Schlafstörungen, Angst und depressiver Verstimmung.
Anwendungsgebiete
Zugelassen ist Roflumilast bei:
- Erwachsenen mit schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit einer Einsekundenkapazität unter 50 Prozent des Sollwerts nach Bronchodilatation
- die zugleich eine chronische Bronchitis aufweisen
- und in der Vorgeschichte häufige Verschlechterungsschübe hatten
- jeweils zusätzlich zu einer Behandlung mit Bronchodilatatoren
Alle vier Bedingungen müssen erfüllt sein. Roflumilast ist keine Substanz für die breite Anwendung bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, sondern für eine klar umgrenzte Gruppe mit schwerem Verlauf und häufigen Schüben.
Die Voraussetzung der chronischen Bronchitis ist bedeutsam. Gemeint ist Husten mit Auswurf an den meisten Tagen über mindestens drei Monate in zwei aufeinanderfolgenden Jahren. Bei Patienten mit vorwiegendem Lungenemphysem ohne diese Symptomatik ist ein Nutzen nicht belegt.
Die Basis der Behandlung bilden weiterhin die inhalativen Substanzen. Roflumilast kommt hinzu, wenn trotz optimierter Inhalationsbehandlung weiterhin häufige Schübe auftreten.
Der zu erwartende Effekt ist eine mäßige Verminderung der Schubhäufigkeit. Auf Atemnot, Belastbarkeit und Lungenfunktion wirkt die Substanz nur geringfügig.
Vor jeder Erweiterung der Medikation sollte geprüft werden, ob die Grundlagen ausgeschöpft sind: Rauchstopp, Inhalationstechnik, Impfungen, Lungensport und die Behandlung von Begleiterkrankungen. Der Rauchstopp ist die wirksamste Einzelmaßnahme überhaupt.
Dosierung und Einnahme
Erwachsene:
- 500 Mikrogramm einmal täglich
- Einnahme zu einer gleichbleibenden Tageszeit
- unabhängig von den Mahlzeiten, mit Wasser
Einschleichen zur Verbesserung der Verträglichkeit:
- bei einigen Zubereitungen Beginn mit 250 Mikrogramm täglich über 28 Tage
- danach Steigerung auf die Erhaltungsdosis von 500 Mikrogramm
- die niedrigere Dosis ist keine Erhaltungsdosis, sondern dient nur der Eingewöhnung
Die Nebenwirkungen treten überwiegend in den ersten Behandlungswochen auf und lassen danach häufig nach. Das einschleichende Vorgehen verbessert die Aussicht, diese Phase zu überstehen.
Das Körpergewicht ist vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und regelmäßig zu kontrollieren. Eine Gewichtsabnahme von mehreren Kilogramm ist häufig. Bei Patienten mit ohnehin niedrigem Gewicht, wie sie bei fortgeschrittener chronisch obstruktiver Lungenerkrankung häufig sind, kann das den Verlauf verschlechtern, weil ein niedriger Ernährungszustand mit einer ungünstigen Prognose einhergeht.
Bei einer deutlichen ungewollten Gewichtsabnahme ist ein Absetzen zu erwägen.
Vor Behandlungsbeginn ist gezielt nach depressiven Erkrankungen, Angststörungen und Suizidgedanken in der Vorgeschichte zu fragen. Patienten und Angehörige sind anzuweisen, Veränderungen von Stimmung, Schlaf und Verhalten unverzüglich zu melden.
Die Wirkung setzt langsam ein. Eine Beurteilung anhand der Schubhäufigkeit ist erst nach mehreren Monaten möglich.
Bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung nicht vorgesehen. Bei leichter Einschränkung ist Vorsicht geboten.
Nebenwirkungen
Häufig, vor allem in den ersten Wochen:
- Durchfall
- Übelkeit
- Gewichtsabnahme
- Appetitminderung
- Bauchschmerzen
- Kopfschmerz
- Schlafstörungen
Gelegentlich bis selten, aber bedeutsam:
- depressive Verstimmung und Angst
- Suizidgedanken und suizidales Verhalten
- Nervosität und Unruhe
- Zittern und Schwindel
- Herzklopfen
- Muskelschwäche und Muskelschmerzen
- allergische Reaktionen
- Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann
Durchfall, Übelkeit und Appetitminderung sind die häufigsten Beschwerden. Sie treten überwiegend in den ersten Wochen auf und lassen danach meist nach, führen in dieser Phase jedoch häufig zum Abbruch.
Die Gewichtsabnahme ist die bedeutsamste körperliche Nebenwirkung. Sie beträgt im Mittel mehrere Kilogramm und geht über den Effekt der Appetitminderung hinaus. Bei Patienten mit fortgeschrittener chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die häufig ohnehin untergewichtig sind, ist das kritisch, weil ein niedriger Ernährungszustand die Prognose verschlechtert. Regelmäßiges Wiegen gehört deshalb zur Behandlung.
Die psychischen Nebenwirkungen sind Gegenstand einer ausdrücklichen behördlichen Warnung. Berichtet wurden depressive Verstimmung, Angst, Schlaflosigkeit sowie Suizidgedanken und suizidales Verhalten, in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang.
Patienten mit depressiven Erkrankungen oder Suizidgedanken in der Vorgeschichte sollen die Substanz nur nach sorgfältiger Abwägung erhalten. Angehörige sind einzubeziehen, weil Betroffene solche Veränderungen häufig nicht von sich aus berichten. Beim Auftreten entsprechender Symptome ist die Behandlung zu beenden.
Die Warnzeichen sind konkret zu benennen: anhaltend gedrückte Stimmung, Interessenverlust, ungewohnte Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit und Gedanken, sich selbst zu schaden.
Wechselwirkungen
Nicht kombinieren mit:
- starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, weil die Wirkung weitgehend aufgehoben wird
Besondere Vorsicht bei:
- Fluvoxamin, das den Spiegel deutlich erhöht
- Enoxacin und Cimetidin
- Erythromycin, Ketoconazol und anderen CYP3A4-Hemmern
- oralen Verhütungsmitteln mit Gestoden und Ethinylestradiol
- Theophyllin, das über einen verwandten Mechanismus wirkt
Roflumilast wird über zwei Enzyme abgebaut, CYP3A4 und CYP1A2. Substanzen, die beide gleichzeitig hemmen, lassen den Spiegel besonders stark ansteigen. Fluvoxamin ist hier das wichtigste Beispiel.
Starke Induktoren beschleunigen den Abbau so weit, dass die ohnehin mäßige Wirkung praktisch entfällt. Die Kombination ist deshalb nicht sinnvoll.
Theophyllin ist ein unspezifischer Phosphodiesterasehemmer und wirkt am selben Enzymsystem. Die Kombination wurde nicht ausreichend untersucht und ist zu vermeiden.
Immunsuppressiv wirkende Arzneimittel wurden in Verbindung mit Roflumilast nicht ausreichend geprüft. Bei gleichzeitiger Behandlung mit solchen Substanzen ist Zurückhaltung geboten; kurzzeitige Kortisongaben im Rahmen eines Schubs sind davon nicht betroffen.
Besondere Hinweise
Roflumilast darf nicht angewendet werden bei:
- mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung
- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Besondere Vorsicht ist geboten bei:
- depressiven Erkrankungen, Angststörungen und Suizidgedanken in der Vorgeschichte
- Untergewicht und schlechtem Ernährungszustand
- schweren immunologischen Erkrankungen und akuten schweren Infektionen
- Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III und IV, wo keine ausreichenden Daten vorliegen
- Krebserkrankungen mit Ausnahme von hellem Hautkrebs
Roflumilast ist kein Bronchodilatator und wirkt nicht bei akuter Atemnot. Die inhalative Behandlung wird unverändert fortgeführt, das Bedarfsspray bleibt erforderlich.
Regelmäßiges Wiegen gehört zur Behandlung. Bei deutlicher ungewollter Gewichtsabnahme ist ein Absetzen zu erwägen.
Die Aufklärung über psychische Nebenwirkungen ist verbindlich und soll Angehörige einbeziehen. Bei Anzeichen einer depressiven Entwicklung oder bei Suizidgedanken ist die Behandlung zu beenden und ärztlicher Rat einzuholen.
Der Nutzen ist nach mehreren Monaten anhand der Schubhäufigkeit zu überprüfen. Bleibt eine Verminderung aus, ist die Fortführung nicht gerechtfertigt.
Der Rauchstopp bleibt die wirksamste Einzelmaßnahme bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und ist durch keine medikamentöse Behandlung zu ersetzen.
In Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung nicht vorgesehen. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen eine sichere Verhütung.
Häufig gestellte Fragen
Was ist der Wirkstoff in Daxas?
Der Wirkstoff in Daxas ist Roflumilast, ein Hemmstoff der Phosphodiesterase 4. Er verhindert den Abbau eines dämpfenden Botenstoffs in Entzündungszellen der Atemwege und vermindert dadurch die Entzündung. Er wird als Tablette einmal täglich eingenommen.
Erweitert Roflumilast die Bronchien?
Nein. Die Substanz wirkt ausschließlich entzündungshemmend und hat keinen unmittelbaren Effekt auf die Atemnot. Ihr Nutzen liegt in einer Verminderung der Verschlechterungsschübe. Die inhalative Behandlung wird unverändert fortgeführt, das Bedarfsspray bleibt erforderlich.
Für welche Patienten kommt Roflumilast infrage?
Für Erwachsene mit schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, einer Einsekundenkapazität unter 50 Prozent des Sollwerts, einer begleitenden chronischen Bronchitis mit Husten und Auswurf sowie häufigen Schüben in der Vorgeschichte. Alle Bedingungen müssen erfüllt sein, und die Substanz kommt zusätzlich zur inhalativen Behandlung.
Warum nimmt man unter Roflumilast ab?
Die Gewichtsabnahme beträgt im Mittel mehrere Kilogramm und geht über den Effekt der Appetitminderung hinaus. Bei Patienten mit fortgeschrittener COPD, die häufig ohnehin untergewichtig sind, ist das kritisch, weil ein schlechter Ernährungszustand die Prognose verschlechtert. Regelmäßiges Wiegen gehört deshalb zur Behandlung.
Welche psychischen Nebenwirkungen sind zu beachten?
Berichtet wurden depressive Verstimmung, Angst, Schlaflosigkeit sowie Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Die Behörden haben darauf ausdrücklich hingewiesen. Patienten und Angehörige sollen Veränderungen von Stimmung, Schlaf und Verhalten unverzüglich melden; beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung zu beenden.
Quellen
- Fachinformation Daxas 500 Mikrogramm Filmtabletten, AstraZeneca AB.
- EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Daxas
- Nationale VersorgungsLeitlinie COPD
- BfArM: Risikoinformationen zu psychiatrischen Nebenwirkungen von Roflumilast
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