Ranolazin: Antianginosum ohne Einfluss auf Puls und Blutdruck

Ranolazin ist ein Mittel gegen Angina pectoris und wird unter dem Handelsnamen Ranexa sowie als Generika vertrieben. Es wird als Zusatz eingesetzt, wenn Betablocker oder Calciumkanalblocker die Beschwerden bei stabiler Angina pectoris nicht ausreichend lindern oder nicht vertragen werden.

Die Substanz nimmt eine Sonderstellung ein, weil sie auf einem völlig anderen Weg wirkt als alle übrigen Antianginosa. Betablocker, Calciumkanalblocker und Nitrate senken sämtlich den Sauerstoffbedarf des Herzens über eine Verringerung von Herzfrequenz, Blutdruck oder Vorlast. Ranolazin lässt Puls und Blutdruck unverändert und verbessert stattdessen die Durchblutung der Herzmuskelwand von innen heraus. Genau deshalb kommt es dort zum Zuge, wo niedriger Blutdruck oder langsamer Puls eine weitere Steigerung der üblichen Mittel verbieten.

Wirkmechanismus

Ranolazin hemmt den späten Natriumeinstrom in die Herzmuskelzelle. Nach der eigentlichen Erregung bleibt normalerweise ein kleiner Reststrom von Natriumionen bestehen. Bei Sauerstoffmangel, wie er im minderdurchbluteten Herzmuskel herrscht, ist dieser späte Strom krankhaft verstärkt.

Das überschüssige Natrium in der Zelle wird über einen Austauscher gegen Calcium abgegeben, wodurch die Calciumkonzentration in der Zelle ansteigt. Die Folge ist eine Überladung mit Calcium, die den Herzmuskel in der Erschlaffungsphase steif werden lässt.

Diese Steifigkeit hat eine unmittelbare Folge für die Durchblutung. Die Herzkranzgefäße der Innenwand werden ausschließlich während der Erschlaffungsphase durchströmt. Bleibt der Muskel angespannt, drückt er die kleinen Gefäße zu und behindert seine eigene Blutversorgung. Es entsteht ein sich selbst verstärkender Kreislauf aus Sauerstoffmangel und weiterer Minderdurchblutung.

Indem Ranolazin den späten Natriumstrom hemmt, unterbricht es diesen Kreislauf. Die Calciumüberladung geht zurück, der Muskel erschlafft vollständig, und die Durchblutung der Innenwand verbessert sich. Der Sauerstoffbedarf wird dabei nicht gesenkt, sondern das Angebot verbessert.

Weil weder Herzfrequenz noch Blutdruck beeinflusst werden, entfallen die begrenzenden Nebenwirkungen der übrigen Antianginosa. Der Abbau erfolgt in der Leber überwiegend über CYP3A4 und ergänzend über CYP2D6, woraus das bedeutsame Wechselwirkungsprofil folgt.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Ranolazin bei:

• stabiler Angina pectoris als Zusatzbehandlung bei Erwachsenen, die unter Betablockern oder Calciumkanalblockern unzureichend eingestellt sind
• stabiler Angina pectoris bei Erwachsenen, die Betablocker oder Calciumkanalblocker nicht vertragen

Ranolazin ist ausdrücklich kein Mittel der ersten Wahl. Die Behandlung der stabilen Angina pectoris stützt sich zunächst auf Betablocker oder Calciumkanalblocker, ergänzt um kurzwirksame Nitrate für den Anfall sowie um die prognostisch wirksame Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und Statinen.

Der Platz der Substanz liegt dort, wo die Standardmittel an Grenzen stoßen. Typisch ist der Patient mit fortbestehenden Beschwerden, dessen Puls bereits niedrig und dessen Blutdruck bereits an der unteren Grenze liegt, sodass eine Dosissteigerung von Betablocker oder Calciumkanalblocker nicht möglich ist. Genau hier wirkt Ranolazin, ohne diese Werte weiter zu senken.

Ein günstiger Nebeneffekt zeigt sich bei Patienten mit Diabetes mellitus, bei denen unter der Behandlung eine leichte Senkung des Langzeitblutzuckerwerts beobachtet wurde. Eine Zulassung zur Diabetesbehandlung besteht daraus nicht.

Für die Behandlung eines akuten Angina-pectoris-Anfalls ist Ranolazin nicht geeignet. Dafür bleiben kurzwirksame Nitrate erforderlich, die den Patienten weiterhin zur Verfügung stehen müssen.

Eine prognoseverbessernde Wirkung, also eine Verminderung von Herzinfarkten oder Todesfällen, ist für Ranolazin nicht belegt. Es handelt sich um eine rein beschwerdelindernde Behandlung.

Dosierung und Einnahme

Erwachsene:

• Beginn mit 375 mg zweimal täglich
• nach zwei bis vier Wochen Steigerung auf 500 mg zweimal täglich
• bei Bedarf weitere Steigerung auf 750 mg zweimal täglich
• Höchstdosis 750 mg zweimal täglich

Dosisreduktion erforderlich bei:

• älteren Menschen
• Körpergewicht bis 60 kg
• leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz
• leichter Leberfunktionsstörung
• Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III und IV
• gleichzeitiger Anwendung mittelstarker CYP3A4-Hemmer

Die Retardtabletten werden unzerkaut zweimal täglich eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten. Sie dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder zerkaut werden, weil dadurch die verzögerte Freisetzung aufgehoben wird und ein gefährlich hoher Spitzenspiegel entsteht.

Die schrittweise Steigerung dient der Verträglichkeit. Schwindel und Übelkeit treten überwiegend zu Behandlungsbeginn auf und lassen häufig nach.

Ein EKG vor Behandlungsbeginn und im Verlauf ist sinnvoll, da die Substanz die QT-Zeit verlängert. Bei bereits verlängerter QT-Zeit oder bei gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-verlängernder Arzneimittel ist besondere Vorsicht geboten.

Die Nierenfunktion ist vor Beginn und im Verlauf zu kontrollieren. Unterhalb einer Kreatinin-Clearance von 30 Millilitern pro Minute ist die Anwendung nicht vorgesehen.

Tritt unter der Behandlung keine Besserung der Beschwerden ein, ist die Substanz wieder abzusetzen, statt sie ohne erkennbaren Nutzen fortzuführen.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Schwindel
• Kopfschmerz
• Verstopfung
• Übelkeit und Erbrechen
• Schwäche

Gelegentlich bis selten:

• Verlängerung der QT-Zeit im EKG
• Blutdruckabfall beim Aufstehen
• Sehstörungen und verschwommenes Sehen
• Verwirrtheit und Halluzinationen, vorwiegend bei älteren Menschen
• Anstieg des Kreatinins
• Zittern und Missempfindungen
• Nierenfunktionsstörung, besonders bei vorbestehender Einschränkung

Schwindel, Übelkeit und Verstopfung sind die praktisch bedeutsamsten Beschwerden und dosisabhängig. Sie treten überwiegend zu Behandlungsbeginn oder nach Steigerung auf und bessern sich häufig im Verlauf. Die schrittweise Aufdosierung verringert sie deutlich.

Die Verstopfung verdient Beachtung, weil viele Patienten mit koronarer Herzkrankheit zusätzlich Opioide oder anticholinerg wirkende Arzneimittel erhalten, sodass sich die Wirkungen addieren.

Die Verlängerung der QT-Zeit ist dosisabhängig und die relevanteste Sicherheitsfrage. Bedrohliche Rhythmusstörungen sind unter Ranolazin allein selten, das Risiko steigt jedoch bei Kombination mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln, bei Kaliummangel und bei angeborenem Long-QT-Syndrom.

Bei älteren Menschen und bei niedrigem Körpergewicht sind die Blutspiegel höher, weshalb Nebenwirkungen dort häufiger auftreten und die Dosis niedriger anzusetzen ist.

Ein Anstieg des Kreatinins um einen kleinen Betrag ist häufig, tritt früh auf und bleibt danach stabil. Er beruht nicht auf einer Nierenschädigung, sondern auf einer Beeinflussung der Kreatininausscheidung. Ein fortschreitender Anstieg ist dagegen abklärungsbedürftig.

Wechselwirkungen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung von:

• starken CYP3A4-Hemmern wie Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir und Nelfinavir
• Antiarrhythmika der Klasse Ia und III wie Chinidin, Sotalol und Dofetilid

Dosisanpassung und besondere Vorsicht bei:

• mittelstarken CYP3A4-Hemmern wie Diltiazem, Verapamil, Erythromycin und Fluconazol
• Grapefruitsaft
• Ciclosporin als Hemmer von P-Glykoprotein

Ranolazin erhöht die Spiegel von:

• Digoxin, dessen Dosis anzupassen ist
• Simvastatin und Lovastatin, die 20 mg täglich nicht überschreiten sollen
• Metformin, dessen Dosis bei Ranolazin 1.000 mg zweimal täglich zu begrenzen ist
• trizyklischen Antidepressiva und einigen Neuroleptika über eine Hemmung von CYP2D6

Der Ranolazinspiegel sinkt durch:

• Rifampicin, wodurch die Wirkung weitgehend aufgehoben wird
• Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut

Die Wechselwirkungen laufen überwiegend über CYP3A4 und über das Transportprotein P-Glykoprotein. Starke Hemmer lassen den Spiegel so weit ansteigen, dass die QT-Verlängerung bedrohlich werden kann; die Kombination ist deshalb ausgeschlossen.

Praktisch häufig ist die Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, die bei koronarer Herzkrankheit ohnehin eingesetzt werden. Hier ist eine Dosisreduktion von Ranolazin erforderlich.

Die Anhebung des Digoxinspiegels wird leicht übersehen. Wegen der engen therapeutischen Breite von Digoxin ist eine Spiegelkontrolle nach Beginn der Kombination angezeigt.

Bei jeder Kombination mit weiteren QT-verlängernden Arzneimitteln ist ein EKG erforderlich, und der Kaliumspiegel sollte im Normbereich gehalten werden.

Besondere Hinweise

Ranolazin darf nicht angewendet werden bei:

• schwerer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
• mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung
• gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Hemmer
• gleichzeitiger Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia und III
• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syndrom
• Kaliummangel
• älteren Menschen und niedrigem Körpergewicht
• Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III und IV
• leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz

Ranolazin ersetzt kein kurzwirksames Nitrat. Für den akuten Anfall muss den Patienten weiterhin ein schnell wirksames Präparat zur Verfügung stehen, und sie müssen den Unterschied zwischen Dauer- und Bedarfsmedikation kennen.

Die Retardtabletten dürfen nicht geteilt oder zerkleinert werden. Dieser Punkt ist bei Schluckbeschwerden und bei Sondenernährung gezielt anzusprechen.

Eine Verbesserung der Prognose ist nicht belegt. Die prognostisch wirksame Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmer, Statin und gegebenenfalls Betablocker darf durch Ranolazin nicht ersetzt oder reduziert werden.

Bei älteren Menschen ist auf Verwirrtheit und Halluzinationen zu achten, die unter dieser Substanz auftreten können und leicht anderen Ursachen zugeschrieben werden.

Zu Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, eine Anwendung wird nicht empfohlen.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Ranexa 375 mg, 500 mg und 750 mg Retardtabletten, Menarini International Operations Luxembourg S.A.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Ranexa
• Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antianginosa.