Sorafenib: Multikinaseinhibitor TKI bei HCC, RCC, Schilddrüsenkrebs
Sorafenib (Handelsname Nexavar) kam 2005 in den USA und 2006 in der EU auf den Markt. Es war der erste oral verfügbare Multikinaseinhibitor mit Zulassung zur Behandlung solider Tumoren. Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) veränderte er die systemische Therapie dieser zuvor schwer behandelbaren Erkrankung grundlegend. Später erhielt Sorafenib auch die Zulassung beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) und beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom mit Resistenz gegen Radiojodtherapie.
Die zentrale Studie SHARP belegte beim HCC eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Placebo und prägte damit die Behandlungsstandards nachhaltig. Heute stehen zahlreiche Folgewirkstoffe zur Verfügung (Lenvatinib, Cabozantinib, Regorafenib). Sorafenib bleibt dennoch eine etablierte Säule.
Wirkmechanismus
Sorafenib ist ein oral verfügbarer Tyrosinkinaseinhibitor mit breitem Profil. Er hemmt mehrere Kinasen mit unterschiedlicher Selektivität:
- Angiogenetische Kinasen: VEGFR1, 2, 3 und PDGFR beta
- Onkogene Kinasen: BRAF, CRAF, KIT, FLT3
- Indirekt RAS Pfad und nachgeschaltete Signalkaskaden
Daraus ergibt sich eine Hemmung der Tumorblutgefäßneubildung sowie eine direkte antiproliferative Wirkung auf Tumorzellen. Sorafenib wirkt vor allem zytostatisch, eine vollständige Tumorrückbildung ist selten; klinisch dominieren Stabilisierung der Erkrankung und Verlangsamung der Progression.
Sorafenib wird hepatisch über CYP3A4 und Glucuronidierung verstoffwechselt. Die Halbwertszeit beträgt 25 bis 48 Stunden, die zweimal tägliche Einnahme hält stabile Plasmaspiegel.
Anwendungsgebiete
- Fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom (HCC): nach Versagen lokaler Therapien oder bei nicht resezierbarem Krankheitsstadium
- Metastasiertes Nierenzellkarzinom (RCC): nach Versagen einer Zytokintherapie oder als Erstlinie
- Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (papillär, follikulär, Hürthle Zell): bei Radiojod refraktärer fortgeschrittener Erkrankung
- Off Label: akute myeloische Leukämie mit FLT3 Mutation, Desmoid Tumoren, einige weichgewebige Sarkome
Dosierung und Einnahme
Standarddosis: 400 mg zweimal täglich, also insgesamt 800 mg pro Tag, ohne Mahlzeit oder mit fettarmer Mahlzeit eingenommen. Eine fettreiche Mahlzeit reduziert die Bioverfügbarkeit um etwa 30 %.
Dosisreduktion: bei Toxizität auf 400 mg einmal täglich, dann auf 400 mg jeden zweiten Tag. Bei wiederholten schweren Nebenwirkungen Therapieabbruch erwägen.
Die Behandlung erfolgt bis zum Krankheitsfortschritt oder zu nicht akzeptabler Toxizität. Engmaschige klinische Beobachtung und regelmäßige Bildgebung (alle 2 bis 3 Monate) sind essentiell.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Diarrhö, Hand Fuß Hautreaktion, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Müdigkeit, Hypertonie, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Anstieg von Lipase und Amylase.
Häufig: Heiserkeit (Dysphonie), Stomatitis, Wundheilungsstörungen, erhöhte Lebertransaminasen, Gewichtsverlust, Hypothyreose, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypocalcämie, Hypophosphatämie.
Gelegentlich: Hepatitis, hypertensive Krise, kardiale Ischämie, gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie Syndrom (RPLS), Nephrotisches Syndrom.
Selten: akutes Leberversagen, Stevens Johnson Syndrom, schwere Hautreaktionen, thromboembolische Ereignisse.
Hand Fuß Hautreaktion (HFSR):
- Häufigste dosislimitierende Nebenwirkung, vor allem in den ersten 2 bis 6 Wochen
- Symptome: schmerzhafte Rötung, Schwellung, Hyperkeratose, Blasenbildung an Händen und Füßen
- Vorbeugung: Pediküre vor Therapie, weiche Schuhe, Druckstellen meiden, harnstoffhaltige Pflege
- Therapie: Dosisreduktion oder Pause, lokale Kühlung, harnstoffhaltige und keratolytische Pflegeprodukte
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut): Spiegelabfall, Wirkverlust
- UGT1A1 oder UGT1A9 Substrate (Irinotecan): erhöhte Spiegel der Komedikation, Toxizität
- Doxorubicin, Paclitaxel: Pharmakokinetische Veränderungen, klinische Bedeutung individuell
- Antikoagulantien (Warfarin): erhöhtes Blutungsrisiko, INR Kontrollen
- Lebendimpfungen: kontraindiziert
Besondere Hinweise
Schwangerschaft: kontraindiziert, teratogenes Potenzial. Sichere Verhütung während und mehrere Monate nach Therapie für beide Geschlechter.
Stillzeit: kontraindiziert.
Operationen: Sorafenib mindestens 2 Wochen vor elektivem Eingriff pausieren wegen Wundheilungsstörungen und Blutungsrisiko. Wiederbeginn nach abgeschlossener Heilung.
Hypertonie: Blutdruck regelmäßig kontrollieren, antihypertensive Therapie ggf. anpassen. Eine deutliche Hypertonie kann ein indirekter Marker für Wirksamkeit sein, gleichzeitig aber auch Risiken bergen.
Schilddrüse: Hypothyreose ist häufig. Vor Therapie und alle 2 bis 3 Monate TSH bestimmen, Substitution mit Levothyroxin bei Bedarf.
Patientenkommunikation: realistische Erwartungen sind wichtig. Sorafenib zielt nicht auf Tumorrückbildung, sondern auf Stabilisierung der Erkrankung. Diese Erwartung erspart Enttäuschungen und stärkt die Therapietreue, vor allem in Phasen mit Nebenwirkungen.
Verwandte Wirkstoffe
- Regorafenib, weiterer Multikinaseinhibitor
- Sunitinib, Multikinaseinhibitor mit Schwerpunkt RCC und GIST
- Dasatinib, BCR ABL und SRC Inhibitor
- Sotorasib, KRAS G12C Inhibitor
- Fruquintinib, hochselektiver VEGFR TKI
Häufig gestellte Fragen
Wie wirkt Sorafenib auf den Tumor?
Sorafenib hemmt mehrere Tyrosinkinasen, vor allem solche, die für die Blutgefäßneubildung (Angiogenese) und das Tumorzellwachstum verantwortlich sind. Dadurch wird der Tumor schlechter mit Blut versorgt und sein Wachstum gebremst. Das Ziel ist meist nicht die vollständige Rückbildung, sondern die Stabilisierung und Verlangsamung der Erkrankung.
Wie kann ich die Hand Fuß Hautreaktion verhindern?
Vor Therapiestart empfehlen sich eine Pediküre und die Beseitigung der Hornhaut. Tragen Sie während der Therapie weiche, gut sitzende Schuhe, vermeiden Sie Druckstellen und tragen Sie regelmäßig harnstoffhaltige Cremes (10 bis 25 %) auf. Passen Sie die Dosis schon bei beginnenden Symptomen frühzeitig an, um schwerere Verläufe zu vermeiden.
Warum nicht zu fettreich essen?
Eine fettreiche Mahlzeit reduziert die Bioverfügbarkeit von Sorafenib um etwa 30 %. Nehmen Sie das Medikament daher nüchtern oder mit einer fettarmen Mahlzeit ein, um konstante Wirkstoffspiegel zu gewährleisten.
Wie wird der Therapieerfolg gemessen?
Der Therapieerfolg wird über Bildgebung mit CT oder MRT alle 2 bis 3 Monate, die klinische Beurteilung der Symptome, Tumormarker (z. B. AFP beim HCC) und die Lebensqualität beurteilt. Bei Progression wird die Therapie reevaluiert. Manche Patienten profitieren auch von Folgetherapien wie Regorafenib oder Cabozantinib.
Quellen
- EMA Nexavar (Sorafenib) EPAR
- BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- AWMF Onkologie Leitlinien HCC, RCC, Schilddrüse
- Gelbe Liste Sorafenib Wirkstoffprofil
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