索拉非尼：用于 HCC、RCC、甲状腺癌的多激酶抑制剂（TKI）
索拉非尼（商品名 Nexavar）2005 年获美国批准、2006 年获欧盟批准，是首个获批用于实体瘤治疗的口服多激酶抑制剂。在肝细胞癌（HCC）的获批革新了既往难治疾病的全身治疗。后续也获批用于转移性肾细胞癌（RCC）和对放射性碘治疗耐药的分化型甲状腺癌。
关键研究 SHARP 在 HCC 中显示总生存期较安慰剂显著延长，深刻改变治疗标准。如今已有诸多后续药物（仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼），但索拉非尼仍是已确立的支柱。
作用机制
索拉非尼为口服多激酶抑制剂，作用谱广，对多种激酶具不同选择性的抑制：
- 血管生成激酶：VEGFR1、2、3 与 PDGFR β
- 致癌激酶：BRAF、CRAF、KIT、FLT3
- 间接作用于 RAS 信号通路及下游级联
由此抑制肿瘤血管生成并对肿瘤细胞产生直接抗增殖作用。索拉非尼以细胞静态作用为主，完全消退少见，临床上以疾病稳定与延缓进展为主。
经肝脏 CYP3A4 与葡萄糖醛酸化代谢。半衰期 25 至 48 小时；每日两次给药维持稳定血药浓度。
适应症
- 晚期肝细胞癌（HCC）：局部治疗失败后或不可切除阶段
- 转移性肾细胞癌（RCC）：细胞因子治疗失败后或作为一线
- 分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状、Hürthle 细胞）：放射性碘难治型晚期
- 超说明书：FLT3 突变急性髓系白血病、硬纤维瘤、部分软组织肉瘤
剂量与用法
标准剂量：每次 400 mg，每日两次，共 800 mg/日，空腹或与低脂餐同服。高脂餐使生物利用度下降约 30 %。
剂量减低：出现毒性时减为每日一次 400 mg，再减至每隔一日 400 mg。重复出现严重不良反应时考虑停药。
治疗持续至疾病进展或无法耐受毒性。需密切临床观察并定期影像（每 2 至 3 个月）。
不良反应
非常常见：腹泻、手足皮肤反应、皮疹、瘙痒、脱发、疲劳、高血压、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、脂肪酶与淀粉酶升高。
常见：声嘶（dysphonia）、口腔炎、伤口愈合障碍、肝转氨酶升高、体重下降、甲状腺功能减退、贫血、血小板减少、白细胞减少、低钙血症、低磷血症。
偶见：肝炎、高血压危象、心肌缺血、消化道穿孔、胰腺炎、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）、肾病综合征。
罕见：急性肝衰竭、史蒂文斯 约翰逊综合征、严重皮肤反应、血栓栓塞事件。
手足皮肤反应（HFSR）：
- 最常见的剂量限制性不良反应，多见于前 2 至 6 周
- 症状：手足部位疼痛性发红、肿胀、角化过度、起水疱
- 预防：治疗前修足、穿宽松柔软鞋、避免压点、规律使用含尿素霜
- 处理：减量或暂停、局部冷敷、含尿素及角质溶解剂的护肤品
相互作用
- 强 CYP3A4 诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、贯叶连翘）：浓度下降，疗效丧失
- UGT1A1 或 UGT1A9 底物（伊立替康）：合并药物浓度升高，毒性增加
- 多柔比星、紫杉醇：药代变化，临床意义因人而异
- 抗凝药（华法林）：出血风险增加，监测 INR
- 活疫苗：禁用
特殊注意事项
妊娠：禁用，存在致畸潜能。男女均需在治疗期间及之后数月可靠避孕。
哺乳期：禁用。
手术：因伤口愈合障碍及出血风险，择期手术前至少停药 2 周，待愈合完全后再继续。
高血压：定期监测血压，必要时调整降压治疗。明显高血压可间接提示疗效，但同时存在风险。
甲状腺：甲减常见。治疗前及每 2 至 3 个月查 TSH，必要时左甲状腺素替代。
患者沟通：合理预期至关重要。索拉非尼目标多为疾病稳定而非肿瘤完全消退。明确预期可避免失望、增强不良反应阶段的依从性。
相关物质
- Regorafenib，另一种多激酶抑制剂
- Sunitinib，重点用于 RCC 与 GIST 的多激酶抑制剂
- Dasatinib，BCR-ABL 与 SRC 抑制剂
- Sotorasib，KRAS G12C 抑制剂
- Fruquintinib，高选择性 VEGFR TKI
常见问题
索拉非尼如何作用于肿瘤？
索拉非尼抑制多种酪氨酸激酶，特别是负责血管新生（angiogenesis）与肿瘤细胞生长的激酶。结果是肿瘤的血供减少、生长减慢。目的多为稳定与延缓，而非完全消退。
如何预防手足皮肤反应？
治疗前推荐进行修足并去除老茧。治疗中应穿宽松合脚的鞋、避免压点、规律使用含尿素霜（10 至 25 %）。出现初期症状应尽早调整剂量以避免严重发展。
为什么不要吃太油？
高脂餐使索拉非尼生物利用度下降约 30 %。空腹或低脂餐服用可保证稳定的血药浓度。
如何衡量疗效？
每 2 至 3 个月行 CT 或 MRI 影像、临床症状评估、肿瘤标志物（如 HCC 中 AFP）及生活质量。进展时重新评估治疗，部分患者可受益于瑞戈非尼或卡博替尼等后续治疗。
来源
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