叶酸：肿瘤学中的作用和解毒剂
叶酸(国际名Leucovorin，化学名5-甲酰四氢叶酸，商品名Calciumfolinat及仿制药)是活性叶酸形式，可绕过二氢叶酸还原酶直接进入叶酸代谢。在医学中，叶酸有三个主要应用领域：作为高剂量甲氨蝶呤治疗的解毒剂(急救治疗)、作为胃肠肿瘤学中5-氟尿苷增强剂，以及作为叶酸缺乏症的替代治疗。
与简单叶酸不同，叶酸不需要通过二氢叶酸还原酶激活。这一特性使其对甲氨蝶呤患者不可或缺，因为甲氨蝶呤正是抑制这种酶的物质。简单叶酸给药在这种情况下将无效。在胃肠肿瘤学中，叶酸通过稳定5-FdUMP和胸苷酸合成酶之间的三元复合体来增强5-氟尿苷的抗肿瘤作用。
作用机制
叶酸在细胞内转化为还原型叶酸衍生物，作为嘌呤、胸苷和多种氨基酸合成的辅因子。与叶酸不同，它不需要甲氨蝶呤阻断的二氢叶酸还原酶的第一还原步骤。因此，即使在持续甲氨蝶呤治疗期间，叶酸也能恢复叶酸代谢并减少正常细胞的细胞毒性。
与5-氟尿苷联合时，5-氟尿苷的活性代谢物5-FdUMP与胸苷酸合成酶形成三元复合体。作为亚甲基四氢叶酸的叶酸稳定这种复合体，从而增强肿瘤细胞中胸苷合成的抑制。这种协同作用是现代胃肠化疗方案(如FOLFOX和FOLFIRI)的基础。
药代动力学上，叶酸口服给药后生物利用度良好(剂量在25 mg以下时约90%)。在更高剂量时，生物利用度下降，因此肿瘤学中常采用非口服给药。半衰期约为5至7小时。代谢主要通过肝脏和肾脏进行，代谢为无活性物质。
应用领域
- 甲氨蝶呤急救治疗，高剂量甲氨蝶呤后(例如用于白血病、淋巴瘤、骨肉瘤)
- 甲氨蝶呤过量中毒的解毒剂或高剂量意外给药
- 增强5-氟尿苷作用，用于FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX方案治疗结直肠癌、胃癌、胰腺癌或食管癌
- 叶酸缺乏症替代治疗伴有巨幼红细胞性贫血，特别是当因代谢特殊性叶酸不足时
- 伴随乙胺嘧啶治疗(例如弓形虫病预防或治疗)，以减少血液学毒性
- 辅助磺胺甲恶唑三甲氧苄啶高剂量治疗卡氏肺孢子虫肺炎
叶酸不适用于简单叶酸缺乏症的常规替代治疗，在这种情况下通常叶酸作为更便宜的替代品就足够了。肿瘤学适应症中没有自行用药。
给药和用法
甲氨蝶呤急救：甲氨蝶呤输注后24小时开始，每6小时15 mg，至少60小时，根据甲氨蝶呤血药浓度和临床耐受性继续个体化。
甲氨蝶呤过量：初始每平方米15 mg静脉注射，每3小时一次，根据血液中甲氨蝶呤浓度和临床情况继续调整。
与5-氟尿苷联合用于肿瘤学：每平方米200 mg静脉注射在5-氟尿苷之前，或根据方案作为推注或持续输注。
乙胺嘧啶伴随治疗：每日5至10 mg口服，以减少血液学不良反应。
叶酸缺乏：每日口服5至15 mg。
肾功能不全：在甲氨蝶呤急救治疗中谨慎并根据血药浓度测定调整。肝功能不全：通常无需剂量调整。
用法：口服片剂用水服用，非口服给药在专科医疗机构进行。
不良反应
常见：恶心、呕吐、轻微过敏性皮肤反应。
偶见：睡眠障碍、易激惹、头痛。
罕见：严重过敏反应包括过敏性休克，特别是静脉给药时。
与5-氟尿苷联合：叶酸增强5-氟尿苷的抗肿瘤作用，因此也增强其毒性。粘膜炎、腹泻和骨髓抑制比单独5-氟尿苷时出现更频繁和更严重。需要临床监测和可能的剂量减少。
在甲氨蝶呤急救中：疗效取决于正确的给药时间。高剂量甲氨蝶呤后给药过晚或叶酸给药不足可导致严重的骨髓抑制、粘膜炎、肝毒性和肾功能不全。
相互作用
- 甲氨蝶呤：意向拮抗在急救治疗中。鞘内甲氨蝶呤给药时，叶酸不能鞘内给药，因为它会消除治疗效果。
- 5-氟尿苷：协同作用在肿瘤方案中是期望的。
- 乙胺嘧啶：伴随治疗以减少弓形虫病治疗中的血液学毒性。
- 磺胺甲恶唑三甲氧苄啶：叶酸减少高剂量治疗中的血液学毒性。
- 抗癫痫药(苯妥英、苯巴比妥、扑米酮)：高剂量叶酸可降低抗癫痫药浓度并引发癫痫发作。癫痫患者需要个体化调整。
- 卡培他滨：5-氟尿苷的前体药，与直接5-氟尿苷具有类似的相互作用。
特殊注意事项
妊娠：在明确适应症下(如母亲急性白血病的甲氨蝶呤急救)，可以使用。哺乳期：进入母乳的量很少，需要个体评估。
儿童：在儿科肿瘤学中已确立，剂量根据体重调整。
甲氨蝶呤急救中重要：叶酸必须在完全正确的时间给药。给药过早可能降低甲氨蝶呤对肿瘤的作用，给药过晚或不足会导致严重毒性。标准方案与甲氨蝶呤血药浓度监测是必须的。
绝不鞘内给药：鞘内甲氨蝶呤给药时，叶酸不能鞘内给药，因为它会消除治疗效果。鞘内甲氨蝶呤过量时，叶酸全身给药。
治疗开始前：检查病史和伴随用药，特别是甲氨蝶呤或5-氟尿苷基础方案，必要时准备血药浓度测定。
生活方式：在乙胺嘧啶或磺胺甲恶唑三甲氧苄啶治疗患者中，叶酸给药可明显改善耐受性。与治疗专家(肿瘤学家、传染病医生、血液学家)商议是有意义的。
驾驶能力：通常不受叶酸本身限制。
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常见问题
叶酸与叶酸有什么区别？
叶酸必须首先通过二氢叶酸还原酶激活才能进入叶酸代谢。叶酸是已经激活的形式，独立于该酶发挥作用。在甲氨蝶呤患者中，二氢叶酸还原酶被阻断，因此叶酸在那里无效，但叶酸非常有效。
为什么高剂量甲氨蝶呤要使用叶酸？
高剂量甲氨蝶呤(超过每平方米500 mg)有效到达肿瘤细胞，但也损伤正常细胞如骨髓和粘膜。甲氨蝶呤后24小时的叶酸可以拯救正常细胞，因为肿瘤细胞对叶酸的吸收远差于正常细胞。这种选择性是急救治疗的关键。
叶酸会增强5-氟尿苷的不良反应吗？
是的。叶酸稳定5-氟尿苷和胸苷酸合成酶的三元复合体。这增强肿瘤作用，但也增强不良反应如粘膜炎、腹泻和骨髓抑制。仔细的临床监测和可能的剂量调整是现代方案的标准做法。
我可以将叶酸作为膳食补充剂服用吗？
通常不可以。对于妊娠期简单叶酸预防或叶酸缺乏症，叶酸便宜得多且足够。叶酸是特定肿瘤学和传染病适应症的保留药物。自行使用无意义。
参考资源
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