Filgotinib：选择性JAK1抑制剂，用于类风湿关节炎和溃疡性结肠炎
Filgotinib（商品名Jyseleca，由Galapagos和Alfasigma公司开发）是一种口服Januskinase抑制剂（JAK抑制剂），具有对JAK1同工型的选择性抑制。EMA分别于2020年和2021年批准其用于中重度至重度活动性类风湿关节炎和中重度至重度活动性溃疡性结肠炎。Filgotinib因此属于靶向小分子免疫疗法（tsDMARD）的新一代，不需要静脉注射给药。
该物质处于与Tofacitinib、Baricitinib和Upadacitinib的竞争市场中。临床决策的关键是确定哪种药物对JAK同工型的抑制更强，因为安全性和作用范围取决于这一点。Filgotinib被认为是JAK1选择性的，这在理论上可能在血液学效应和VTE风险方面提供更好的安全性，尽管缺乏大型对照研究的数据。
作用机制
Januskinases（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）是细胞内酪氨酸激酶，与I类和II类细胞因子受体的细胞内结构域结合。当细胞因子（如白细胞介素6、干扰素α或干扰素γ）与其受体结合时，相关的JAK磷酸化STAT家族的信号分子。这些分子进入细胞核并调控促炎基因的转录。
Filgotinib对JAK1的抑制强度约为JAK2的30倍，为JAK3的25倍。这种选择性抑制从理论上减少了对促红细胞生成素信号通路（JAK2）和淋巴细胞发育（JAK3）的影响。临床上，Filgotinib在数周内对类风湿关节炎显示出显著疗效，ACR20/50/70应答率与研究中的Adalimumab和Tofacitinib相当（FINCH 1至3研究）。
药代动力学上，Filgotinib转化为其活性主代谢物GS 829845，具有较长的半衰期。联合作用允许每天一次口服给药。
应用领域
- 中重度至重度活动性类风湿关节炎（RA）：在常规DMARDs或生物制剂反应不足时，单独使用或与甲氨蝶呤联合使用
- 中重度至重度活动性溃疡性结肠炎：在反应不足、不耐受或禁忌使用常规疗法或生物制剂时
- 临床外用讨论中：脊柱关节炎、银屑病关节炎（其他JAK抑制剂在该适应证已获批准）
用法和用量
标准剂量：每天口服200 mg一次，可与或不与食物同服。剂量调整：中度肾功能不全（肌酐清除率15至60 ml/min）时为100 mg；严重肾功能不全和透析患者目前不推荐使用Filgotinib。
75岁及以上老年患者：EMA建议对该人群特别谨慎，对于类风湿关节炎优先考虑替代方案，基于ORAL Surveillance研究中关于Tofacitinib的安全性数据。该建议于2022年对所有JAK抑制剂类药物发出。
严重肝功能不全（Child Pugh C）：由于数据不足，不推荐使用。
不良反应
常见：上呼吸道感染、尿路感染、恶心、眩晕、头痛、肝转氨酶升高、血脂升高（LDL和HDL）。
偶见到罕见但重要：带状疱疹复发、严重感染包括机会性病原体和结核病复发、静脉血栓栓塞事件（深静脉血栓形成、肺栓塞）、心血管事件（心肌梗死、中风）、恶性肿瘤包括淋巴瘤和皮肤癌。
重要，EMA安全警告2023：JAK抑制剂类药物处于加强安全监察中。对于有心血管风险因素（高血压、肥胖、高脂血症、吸烟状态、糖尿病、既往心血管事件）、既往恶性肿瘤病史或年龄较大的患者，仅在无其他治疗选择时才应使用Filgotinib。
药物相互作用
- 其他免疫抑制药物（生物制剂、其他JAK抑制剂、高剂量糖皮质激素）：增加感染风险，避免联合使用
- 活的疫苗：治疗期间禁忌
- 利福平和其他强CYP3A4诱导剂：Filgotinib浓度降低，可能导致疗效丧失
- 丙磺舒：Filgotinib通过OAT3排泄；临床相关相互作用很少被描述，但值得注意
- 甲氨蝶呤：联合使用是可能的且已在研究中检验，注意加法性肝毒性
特殊提示
妊娠：禁忌，因为Filgotinib在临床前研究中显示对动物睾丸有损伤。治疗期间和治疗结束后至少一周内应采取安全避孕措施。对于男性，当前不建议在生殖期进行治疗，与治疗的风湿病专家讨论是明智的。
治疗前：结核病筛查（IGRA检测、胸部X线），乙肝和丙肝血清学检查，HIV检测，检查最新疫苗接种，血脂状态和血象作为基线值。
监测：在第四周和第十二周进行血象和肝转氨酶检查，第十二周进行血脂状态检查，之后个体化。患者必须了解异常感染症状、血栓栓塞迹象和心血管警告症状。
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常见问题
Filgotinib与Tofacitinib有什么区别？
Filgotinib对JAK1的抑制强度大于JAK2和JAK3，Tofacitinib具有更广泛的谱系，可抑制JAK1、JAK2和JAK3。理论上，JAK1选择性在贫血、血脂升高和VTE风险方面承诺更有利的安全性。缺乏有力的直接对照研究，两种药物都受相同的老年患者和心血管高危患者类别警告。
为什么应谨慎使用Filgotinib治疗老年患者？
ORAL Surveillance研究中对于50岁及以上有心血管风险因素的患者，Tofacitinib相比TNF抑制剂显示心肌梗死、癌症和血栓栓塞风险增加。EMA在2023年将此警告扩展到所有JAK抑制剂。使用前会进行个体化的风险效益评估讨论。
Filgotinib在类风湿关节炎中的起效速度有多快？
通常可在两到四周内察觉到首次改善，在三到六个月内会发挥完全的治疗潜力。如果在十二周后反应不足，应与治疗的风湿病专家讨论调整或更换方案。
疫苗接种怎么办？
灭活疫苗如流感、COVID 19和肺炎球菌疫苗在Filgotinib治疗下获得批准并明确推荐。活疫苗（水痘、MMR、黄热病）必须在治疗开始前接种，因为在治疗期间禁忌使用。对于50岁及以上的成人，推荐使用灭活疫苗Shingrix进行带状疱疹保护接种。
参考文献
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