芬戈莫德：用于复发缓解型 MS 的 S1P 调节剂

芬戈莫德（商品名 Gilenya）2010 年获美国批准、2011 年获欧盟批准，是首个用于复发缓解型多发性硬化（RRMS）的口服疾病修饰药物。属鞘氨醇 1 磷酸（S1P）受体调节剂家族。其问世开启了 MS 口服治疗的新时代，目前已扩展至富马酸二甲酯、特立氟胺、奥扎莫德、波尼莫德及克拉立滨。

芬戈莫德是源自真菌 Isaria sinclairii 的前药。经鞘氨醇激酶 2 磷酸化后形成活性代谢物芬戈莫德磷酸，对 S1P 受体亚型 1、3、4、5 高亲和。临床上关键的是对淋巴细胞 S1P1 的调节。

作用机制

淋巴细胞通过 S1P 浓度梯度从淋巴结进入血液，需要 S1P1 受体。芬戈莫德磷酸结合 S1P1 后导致受体内化与降解。无功能 S1P1 时，初始与中央记忆淋巴细胞滞留淋巴结，无法迁入中枢神经系统。

结果是循环淋巴细胞下降约 70 %，CNS 中淋巴细胞浸润显著减少。对急性感染防御所需的效应记忆淋巴细胞影响较小。

对心脏 S1P3 的调节解释了初次给药的心动过缓和房室传导延迟。对内皮细胞的调节可能增加黄斑水肿风险。

适应症

• 复发缓解型多发性硬化（RRMS）：成人高度活动型；自 2018 年起也用于 10 岁及以上的儿童与青少年
• 继发进展型 MS 伴叠加复发：超说明书使用，因部分较新 S1P 调节剂已有特定适应症

芬戈莫德未获批用于原发进展型 MS，且不与其他疾病修饰治疗联合使用。

剂量与用法

成人标准剂量：每日一次口服 0.5 mg，与餐无关。

体重 40 kg 以下儿童与青少年：每日一次 0.25 mg。

首剂监测：由于初次给药可致心动过缓与房室传导阻滞，首次给药后须进行 6 小时临床监护。要求：

• 首剂前心电图
• 给药前及给药后每小时监测血压和脉搏
• 6 小时后心电图，异常时延长监护
• 高危患者推荐 24 小时监护

治疗中断超过 14 天后再次开始时需重新进行首剂监测。

不良反应

非常常见：头痛、淋巴细胞减少、流感样症状、腹泻、咳嗽、肝转氨酶升高、腰背痛。

常见：鼻窦炎、心动过缓、一度房室传导阻滞、高血压、呼吸困难、呼吸道感染、皮肤湿疹、瘙痒、皮癣感染。

偶见：黄斑水肿（尤其首年）、肺炎、溶血性贫血、血小板减少、癫痫发作、可逆性后部白质脑病综合征（PRES）。

罕见和极罕见：进行性多灶性白质脑病（PML）、隐球菌脑膜炎、皮肤恶性肿瘤（基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤）、淋巴瘤、严重肝炎、停药后异常反跳活动伴严重 MS 复发。

重要安全要点：

• 首剂监测必须执行；事先评估心脏风险
• 治疗 3 至 4 个月后行眼科检查筛查黄斑水肿，糖尿病患者或葡萄膜炎史者尤需关注
• 定期监测淋巴细胞计数；低于 200/µL 应暂停
• 因皮肤恶性肿瘤风险升高，每年皮肤检查
• 怀疑 PML 立即行 MRI 与脑脊液 JCV PCR
• 治疗前明确水痘状态，必要时治疗前至少 1 个月接种疫苗

相互作用

• 其他免疫抑制治疗：免疫抑制叠加，多禁忌合用
• QT 延长药物及 1a 或 3 类抗心律失常药：叠加效应，监测心电图
• β 阻滞剂、钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）：心动过缓叠加
• 活疫苗：治疗期间及之后 2 个月禁用
• 强 CYP3A4 抑制剂与诱导剂：可能浓度变化
• 酮康唑：浓度中度升高

特殊注意事项

妊娠：因致畸风险禁用。育龄妇女在治疗期间及停药后至少 2 个月内须可靠避孕。

哺乳期：禁用。

治疗前：心电图、血压、肝功能、血常规、淋巴细胞计数、水痘抗体、JCV 状态、眼科与皮肤科检查、MS 特异性 MRI。

停药：停药后可能出现伴严重 MS 复发的反跳活动，常较治疗前更严重。后续治疗策略需周密规划。

S1P 调节剂概览：奥扎莫德与波尼莫德相较芬戈莫德在初次心动过缓与选择性方面略有优势，但研究时间较短。选择因人而异。

生活质量：对许多 MS 患者而言，每日一次口服比注射治疗（醋酸格拉替雷、干扰素）大为减负。首剂监测属一次性管理，专科中心已成熟流程。

相关物质

• Dimethylfumarat，RRMS 的口服免疫调节剂
• Glatirameracetat，可注射的免疫调节剂
• Inebilizumab，NMOSD 中的抗 CD19 抗体
• Methotrexat，替代免疫抑制治疗

常见问题

来源

• EMA Gilenya（芬戈莫德）EPAR
• BfArM 德国联邦药品和医疗器械研究所
• AWMF 多发性硬化指南
• Gelbe Liste 芬戈莫德专论