紫杉醇：肿瘤学中的作用
紫杉醇（商品名Taxol、Abraxane为纳米粒子白蛋白结合形式，以及众多仿制药）是一种紫杉烷类细胞毒素，最初从太平洋红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离。如今通过从其他红豆杉种类的前体物质进行半合成生产。自1992年在美国和1993年在欧洲获批以来，紫杉醇已成为现代肿瘤学最重要的物质之一，特别是在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗中。
紫杉醇具有复杂的安全性和应用特点。过敏反应、周围神经病变和骨髓抑制是常见的不良反应，需要仔细监测。白蛋白结合型配方Abraxane可降低过敏反应风险，因为去除了经典配方中的溶解剂Cremophor EL。两种配方各有优势，根据适应症和患者情况选择使用。
作用机制
紫杉醇与微管蛋白的β亚基结合，使微管保持聚合形式稳定。与长春新碱等其他微管抑制剂（引起解聚）不同，紫杉醇防止有丝分裂期间微管的分解。肿瘤细胞无法分裂，因为有丝分裂纺锤体被阻滞。结果是细胞周期在M期停滞和程序性细胞死亡（凋亡）。
微管的这种稳定化不仅导致增殖细胞的抗肿瘤作用，而且会在细胞周转率高的正常组织和依赖完整微管运输的神经中引发不良反应。这解释了紫杉醇可能特别明显的周围神经病变。
药代动力学上，紫杉醇主要通过CYP2C8和CYP3A4肝代谢。血浆蛋白结合率高（超过90%）。半衰期为13至52小时，取决于剂量和输液持续时间。白蛋白结合型（Abraxane）具有不同的药代动力学，由于白蛋白作为载体分子在肿瘤中浓聚，肿瘤组织穿透性更好。
应用领域
- 乳腺癌在辅助性和转移性情况下，通常与蒽环类药物或曲妥珠单抗联合使用
- 卵巢癌在一线联合化疗中与卡铂联合
- 非小细胞肺癌，与卡铂或顺铂联合
- 卡波西肉瘤在HIV阳性患者中
- 胰腺癌作为nab紫杉醇（Abraxane）与吉西他滨联合
- 胃癌在姑息治疗中作为nab紫杉醇
- 头颈部和食管癌在特定治疗方案中
- 药物洗脱支架治疗的辅助应用，局部在冠状动脉中用于防止再狭窄（专科领域）
紫杉醇不适用于血液恶性肿瘤的一线治疗。在肝转移和严重肝功能不全的患者中禁忌或需大幅减量。
给药和应用
经典紫杉醇（含Cremophor EL）：每平方米175毫克静脉注射，作为3小时输液，每3周一次，或每周每平方米80毫克。强制进行地塞米松、H1抗组胺药和H2拮抗剂预给药以减少过敏反应。
白蛋白结合紫杉醇（Abraxane）：每3周每平方米260毫克或每周每平方米100至125毫克，无需经典预给药，因为不含Cremophor。
胰腺癌（nab紫杉醇加吉西他滨）：每平方米125毫克Abraxane加每平方米1000毫克吉西他滨在第1、8、15天，每28天一个周期。
儿科用法：在专科儿科肿瘤中心用于罕见适应症。
给药方式：仅限静脉注射，通过中心静脉导管或安全外周通道。经典紫杉醇由于含有Cremophor应置于聚烯烃或玻璃容器中，配有特殊在线过滤器（0.22微米）。Abraxane不需要特殊材料。
肾功能不全：一般无需剂量调整。肝功能不全：中度至重度损害时明显减量或换药，因为紫杉醇主要肝代谢。
治疗时长：根据适应症和治疗线，通常4至6个周期，维持治疗时有时更长。
不良反应
非常常见：骨髓抑制伴中性粒细胞减少、血小板减少和贫血、脱发、周围感觉神经病变伴手脚刺痛、麻木和疼痛、疲劳、恶心、呕吐、黏膜炎。
常见：关节痛和肌肉痛（特别是输液后24至72小时内）、腹泻、皮疹、肝转氨酶升高、窦性心动过缓。
过敏反应：经典紫杉醇即使进行预给药也在2至4%的患者中发生，伴皮肤潮红、呼吸困难、支气管痉挛、低血压。Cremophor EL是主要诱因。Abraxane中明显罕见。
周围神经病变：剂量依赖的累积不良反应。症状从轻微刺痛到伴有功能丧失的痛性神经病变。对于严重神经病变需进行剂量减少或治疗中断。完全恢复可能需数月，或恢复不完全。
罕见但相关：心脏传导异常、心房颤动、室性心动过速、肺炎、Stevens Johnson综合征、长期使用时的继发恶性肿瘤。
相互作用
- CYP3A4抑制剂（伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、红霉素、澄红霉素、泊沙康唑）：增加紫杉醇血药浓度和毒性。
- CYP3A4诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草、依法韦仑）：降低血药浓度导致治疗失败。
- CYP2C8抑制剂（吉非罗齐、复方磺胺甲恶唑）：增加紫杉醇血药浓度。
- 顺铂和卡铂：联合用药时先输注紫杉醇，因为卡铂序列可能加强骨髓抑制。
- 阿霉素：紫杉醇应在阿霉素后给予，因为否则紫杉醇会减少阿霉素清除率并增强心脏毒性。
- 灭活疫苗：因骨髓抑制禁忌。
- 非甾体抗炎药和抗凝血药：血小板减少时出血风险增加。
特殊提示
妊娠：紫杉醇致畸且在妊娠期禁用，除非生命受威胁。育龄妇女在治疗期间及之后数月内需采取可靠避孕措施。有生育愿望的男性应考虑精子冷冻保存。哺乳期：治疗期间不允许哺乳。
儿童：在专科儿科肿瘤中心用于罕见适应症。
老年患者：毒性和不良反应易感性增加。低初始剂量，密集监测。
治疗开始前：完全血细胞计数、血液学分化计数、肝肾功能、心电图、神经学基础状态评估。告知患者关于过敏反应、神经病变、脱发、黏膜炎和紧急征象。
经典紫杉醇的预给药：输液前12和6小时口服或静脉注射20毫克地塞米松，加上输液前30至60分钟的H1抗组胺药和H2拮抗剂（法莫替丁或雷尼替丁）。
辅助措施：输液期间手脚冷却（冷手套）可降低神经病变风险。按标准使用止吐药、口腔卫生用于黏膜炎预防，必要时对发热性中性粒细胞减少症使用G-CSF。
驾驶能力：在疲劳、眩晕或神经病变时受限，需个案评估。
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常见问题
Abraxane与经典紫杉醇有何区别？
Abraxane是白蛋白结合紫杉醇，不含Cremophor EL溶解剂。这消除了典型的过敏反应，不需要强化预给药。因为白蛋白作为载体分子在肿瘤组织中浓聚，肿瘤组织穿透性更好。经典紫杉醇更便宜，在许多适应症中仍为标准。
我能对神经病变做什么？
完全避免是不可能的，但可以降低严重程度。输液期间手脚冷却、及早向肿瘤科医生报告症状、必要时减量或治疗中断，以及对痛性神经病变进行普瑞巴林、加巴喷丁或度洛西汀的症状治疗。完全恢复可能需数月。
紫杉醇治疗期间我会掉头发吗？
是的，脱发在几乎所有患者中发生，通常在治疗开始后2至3周。治疗结束后头发通常在6至12个月内重新长出。输液期间头皮冷却可降低风险，但不是所有中心都提供。
哪些迹象提示过敏反应？
皮肤潮红、呼吸困难、支气管痉挛、低血压、胸痛、瘙痒，特别是在第一或第二次输液期间。如有迹象立即停止输液并启动紧急措施。通过预给药和Abraxane，风险明显降低。
参考资料
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