托法替尼：首个口服JAK1/3抑制剂，用于风湿病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎
托法替尼（商品名Xeljanz，辉瑞）是首个口服可用的Janus激酶抑制剂，2017年在欧盟获批用于治疗中重度活跃类风湿关节炎。目前已获准用于银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和幼年特发性关节炎。口服给药方式是该治疗领域的范式转变，此前该领域主要由皮下或静脉注射生物制剂主导。
托法替尼是ORAL Surveillance研究（NCT02092467）的重点研究对象，这是一项上市后安全性研究，其结果在2021年导致EMA和FDA对整个JAK抑制剂药物类别发出安全警告。该研究在年龄≥50岁且具有心血管危险因素的患者中表明，与TNF抑制剂相比，心肌梗死、卒中、癌症（特别是肺癌和淋巴瘤）、血栓栓塞事件和死亡率的风险升高。这些数据改变了治疗策略，必须以透明方式与患者进行沟通。
作用机制
托法替尼主要抑制JAK1和JAK3，对JAK2和TYK2的抑制作用较弱。JAK1和JAK3位于众多促炎细胞因子信号转导的中心，包括白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素15、白细胞介素21和干扰素γ。当细胞因子与其受体结合时，JAK磷酸化下游STAT信号分子，这些分子进入细胞核并激活促炎基因。
通过阻断JAK活性，促炎细胞因子的细胞内信号转导减少，从而降低T和B细胞活性、急性时相蛋白和组织损害效应。在类风湿关节炎中，可观察到滑膜炎症和骨侵蚀的减少。在溃疡性结肠炎中，JAK抑制导致大便频率、粘膜炎症和生活质量的改善。
托法替尼通过CYP3A4（主要途径）和CYP2C19代谢。半衰期约3小时，因此需要每天给药两次。缓释型制剂（Xeljanz XR）允许每天给药一次。
应用领域
- 中重度活跃类风湿关节炎（RA）：对常规DMARDs或生物制剂反应不足的患者
- 活跃银屑病关节炎（PsA）：DMARDs失败或不耐受的患者
- 中重度活跃溃疡性结肠炎：对常规治疗或生物制剂反应不足的患者
- 活跃强直性脊柱炎（Morbus Bechterew）：对NSAIDs和生物制剂反应不足的患者
- 幼年特发性关节炎（JIA）2岁及以上：多关节型患者
剂量和用法
类风湿关节炎和银屑病关节炎：5 mg口服每天两次或11 mg缓释剂型每天一次。溃疡性结肠炎：诱导8周内每天两次10 mg，然后维持每天两次5 mg。如果诱导反应不足，维持剂量可增加到每天两次10 mg。
中重度肾功能不全和中度肝功能不全：剂量减半。重度肝功能不全（Child Pugh C级）：禁用。
65岁及以上或具有心血管危险因素的患者：仅当没有合适的治疗替代方案时才应使用托法替尼，根据2023年EMA建议。
不良反应
常见：上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、腹泻、恶心、头痛、肝转氨酶升高、高血脂症（LDL和HDL升高）、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少。
严重：带状疱疹病毒再激活（某些研究中比安慰剂明显更常见）、严重感染包括机会性感染如结核病、侵袭性真菌感染、肺囊虫肺炎。静脉血栓栓塞（肺栓塞、深静脉血栓）和动脉事件（心肌梗死、卒中）在高危患者中风险升高。恶性肿瘤包括淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌、肺癌（特别是吸烟者）。胃肠道穿孔。
重要：患者应了解血栓症的征象（单侧肢体肿胀温热、呼吸困难、胸痛）和不寻常感染，怀疑时应立即就医。
药物相互作用
- 强CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂）：托法替尼浓度升高；将托法替尼剂量减半或避免联合
- 强CYP3A4诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草）：托法替尼浓度降低，可能失效
- 其他免疫抑制药物（生物制剂、环孢素、硫唑嘌呤）：感染和肿瘤风险叠加，避免联合
- 活疫苗：治疗期间禁用
- 激素避孕药：可能导致浓度中等升高，但临床意义不大
- 甲氨蝶呤：可联合使用，注意肝脏毒性叠加
特殊提示
妊娠和哺乳期：禁用。治疗期间和停药后至少4周应采用安全避孕措施。
治疗前：结核病筛查、乙肝/丙肝/HIV血清学检查、最新疫苗接种情况检查、血脂指标、血细胞计数。患者应在治疗前接受所有推荐疫苗，包括使用Shingrix的带状疱疹预防疫苗。
监测：第4周和第12周进行血细胞计数和肝转氨酶检查，之后根据具体情况进行。治疗开始后12周检查血脂指标。淋巴细胞计数低于500/微升或中性粒细胞计数低于1000/微升时应中断治疗。
2023年EMA建议：具有以下危险因素的患者仅在没有治疗替代方案时才应使用：65岁及以上、现在或过去吸烟者、心血管危险因素、既往恶性肿瘤（已治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）。
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常见问题
ORAL Surveillance研究显示了什么？
在这项大型对照研究中，比较了50岁及以上且具有心血管危险因素的类风湿关节炎患者接受托法替尼与TNF抑制剂的情况，结果显示托法替尼组出现更多严重心血管事件、更多癌症诊断和更多血栓栓塞。结果于2021年发表，导致对整个JAK抑制剂药物类别的安全警告。
为什么我应该在治疗前接种带状疱疹疫苗？
托法替尼明显增加带状疱疹病毒再激活的风险，某些研究中比安慰剂增加2至4倍。重组疫苗Shingrix有效（有效性超过90%），可在托法替尼治疗期间接种，但理想情况下应在治疗前进行。活的带状疱疹疫苗在托法替尼治疗期间禁用。
托法替尼起效有多快？
在类风湿关节炎患者中，首次改善通常在2至4周内可见，完全反应在3至6个月内发展。溃疡性结肠炎中在8周诱导期后评估效果。
我可以将托法替尼与甲氨蝶呤联合使用吗？
可以，联合使用在研究中已验证，在类风湿关节炎中可行。但是与生物制剂或其他JAK抑制剂的联合使用禁用，因为感染和肿瘤风险叠加。
参考文献
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