Tofacitinib: Primer inhibidor oral de JAK1/3 en artritis reumatoide, artritis psoriásica y colitis ulcerosa

Tofacitinib (nombre comercial Xeljanz, Pfizer) es el primer inhibidor de la cinasa Janus disponible por vía oral y fue aprobado en 2017 en la Unión Europea para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave. Actualmente existen aprobaciones para artritis psoriásica, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante y artritis idiopática juvenil. La disponibilidad oral representó un cambio de paradigma en un campo terapéutico que hasta entonces había sido dominado por fármacos biológicos con administración subcutánea o intravenosa.

Tofacitinib es el centro de atención del estudio ORAL Surveillance (NCT02092467), un estudio de seguridad posterior a la autorización cuyos resultados en 2021 condujeron a una advertencia de seguridad de la EMA y FDA para toda la clase de inhibidores de JAK. El estudio mostró un riesgo aumentado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cáncer (especialmente cáncer de pulmón y ganglios linfáticos), tromboembolia y mortalidad en pacientes mayores de 50 años con factores de riesgo cardiovascular en comparación con inhibidores de TNF. Estos datos han cambiado el enfoque terapéutico y deben comunicarse de manera transparente a los pacientes.

Mecanismo de acción

Tofacitinib inhibe principalmente JAK1 y JAK3, en menor medida JAK2 y TYK2. JAK1 y JAK3 son fundamentales en la transducción de señales de numerosas citocinas proinflamatorias, incluyendo interleucina 2, interleucina 6, interleucina 15, interleucina 21 e interferón gamma. Cuando una citocina se une a su receptor, las JAK fosforilan las moléculas de señalización STAT posteriores, que migran al núcleo celular y activan genes que promueven la inflamación.

Al bloquear la actividad de JAK, disminuye la transmisión de señales intracelular de las citocinas proinflamatorias, lo que reduce la actividad de las células T y B, las proteínas de fase aguda y los efectos dañinos para los tejidos. En la artritis reumatoide, esto resulta en una reducción de la inflamación sinovial y la erosión ósea. En la colitis ulcerosa, la inhibición de JAK conduce a una mejora de la frecuencia de las heces, la inflamación de la mucosa y la calidad de vida.

Tofacitinib se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y CYP2C19. La semivida es de aproximadamente tres horas, por lo que se requiere administración dos veces al día. Una formulación de liberación prolongada (Xeljanz XR) permite la administración una vez al día.

Indicaciones

• Artritis reumatoide activa de moderada a grave (AR): ante respuesta insuficiente a medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales o fármacos biológicos
• Artritis psoriásica activa (APs): en caso de fallo o intolerancia a medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
• Colitis ulcerosa activa de moderada a grave: ante respuesta insuficiente a terapia convencional o fármacos biológicos
• Espondilitis anquilosante activa (enfermedad de Bechterew): ante respuesta insuficiente a antiinflamatorios no esteroides y fármacos biológicos
• Artritis idiopática juvenil (AIJ) a partir de 2 años: en la forma de curso poliarticular

Dosificación e ingesta

Artritis reumatoide y artritis psoriásica: 5 mg dos veces al día por vía oral o 11 mg de liberación prolongada una vez al día. Colitis ulcerosa: inducción 10 mg dos veces al día durante 8 semanas, luego mantenimiento 5 mg dos veces al día. Si la respuesta es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 10 mg dos veces al día.

Insuficiencia renal de moderada a grave e insuficiencia hepática moderada: reducir la dosis a la mitad. Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C): contraindicada.

En pacientes mayores de 65 años o con factores de riesgo cardiovascular: tofacitinib debe utilizarse solo si no hay alternativas terapéuticas adecuadas, según la recomendación de la EMA de 2023.

Efectos adversos

Frecuentes: infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones urinarias, nasofaringitis, diarrea, náuseas, cefaleas, aumento de transaminasas hepáticas, hiperlipidemia (LDL y HDL), anemia, neutropenia, linfopenia.

Graves: reactivación del herpes zóster (en algunos estudios significativamente más frecuente que en placebo), infecciones graves incluyendo infecciones oportunistas como tuberculosis, infecciones micóticas invasivas, neumonía por Pneumocystis jirovecii. Riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda) y eventos arteriales (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) en pacientes de riesgo. Neoplasias incluyendo linfoma, cáncer de piel no melanoma, cáncer de pulmón (especialmente en fumadores). Perforaciones gastrointestinales.

Importante: los pacientes deben estar informados sobre los signos de trombosis (hinchazón unilateral de pierna cálida, dificultad respiratoria, dolor torácico) e infecciones inusuales y buscar ayuda médica de inmediato en caso de sospecha.

Interacciones

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, inhibidores de proteasas VIH): niveles elevados de tofacitinib; reducir la dosis de tofacitinib a la mitad o evitar la combinación
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): niveles reducidos de tofacitinib, posible pérdida de eficacia
• Otros agentes inmunosupresores (fármacos biológicos, ciclosporina, azatioprina): riesgo aditivo de infección y tumor, evitar la combinación
• Vacunas vivas: contraindicadas durante el tratamiento
• Anticonceptivos hormonales: posible aumento moderado de los niveles, pero clínicamente poco relevante
• Metotrexato: la combinación es posible, tener en cuenta la hepatotoxicidad aditiva

Indicaciones especiales

Embarazo y lactancia: contraindicado. Anticoncepción segura durante el tratamiento y al menos cuatro semanas después.

Antes de iniciar el tratamiento: cribado de tuberculosis, serología de hepatitis B/C/VIH, revisar vacunaciones actuales, estado de lípidos, hemograma. Los pacientes deben haber recibido todas las vacunaciones recomendadas, incluyendo la vacuna protectora contra el herpes zóster Shingrix, antes del inicio del tratamiento.

Monitorización: hemograma y transaminasas hepáticas a las 4 y 12 semanas, posteriormente de forma individualizada. Estado de lípidos 12 semanas después del inicio. Interrumpir el tratamiento si linfopenia menor de 500/microlitro o neutropenia menor de 1000/microlitro.

Recomendación de la EMA 2023: en pacientes con los siguientes factores de riesgo, utilizar solo si no existe alternativa terapéutica: edad a partir de 65 años, fumadores actuales o antiguos, factores de riesgo cardiovascular, neoplasias previas (excepto cáncer de piel no melanoma tratado).

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Xeljanz (Tofacitinib) EPAR
• Guía DGRh Artritis Reumatoide y Guía DGVS Colitis Ulcerosa
• Gelbe Liste, Perfil de principio activo Tofacitinib
• BfArM, Carta de alerta Inhibidores de JAK 2023