Tofacitinib : Premier inhibiteur oral JAK1/3 dans le rhumatisme, l'arthrite psoriasique et la colite ulcéreuse
Tofacitinib (nom commercial Xeljanz, Pfizer) est le premier inhibiteur de la Januskinase disponible par voie orale et a été approuvé en 2017 dans l'Union européenne pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère active. Entre-temps, des autorisations ont été obtenues pour l'arthrite psoriasique, la colite ulcéreuse, la spondylarthrite ankylosante et l'arthrite idiopathique juvénile. La disponibilité par voie orale a représenté un changement de paradigme dans un domaine thérapeutique qui avait auparavant été dominé par les biothérapies administrées par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
Tofacitinib est au centre de l'étude ORAL Surveillance (NCT02092467), une étude de sécurité post-autorisation dont les résultats ont conduit en 2021 à un avertissement de sécurité de l'EMA et de la FDA pour l'ensemble de la classe des inhibiteurs JAK. L'étude a montré chez les patients âgés de 50 ans ou plus présentant des facteurs de risque cardiovasculaires un risque accru d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de cancer (en particulier le cancer du poumon et des ganglions lymphatiques), de thrombo-embolies et de mortalité par rapport aux inhibiteurs du TNF. Ces données ont modifié l'approche thérapeutique et doivent être communiquées de manière transparente aux patients.
Mécanisme d'action
Tofacitinib inhibe principalement JAK1 et JAK3, et dans une moindre mesure JAK2 et TYK2. JAK1 et JAK3 sont au centre de la transduction du signal de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interleukine 2, l'interleukine 6, l'interleukine 15, l'interleukine 21 et l'interféron gamma. Lorsqu'une cytokine se lie à son récepteur, les JAK phosphorylent les molécules de signalisation STAT en aval, qui migrent dans le noyau cellulaire et activent les gènes pro-inflammatoires.
En bloquant l'activité JAK, la transduction du signal intracellulaire des cytokines pro-inflammatoires diminue, ce qui réduit l'activation des cellules T et B, les protéines de phase aiguë et les effets lésionnels tissulaires. Dans la polyarthrite rhumatoïde, on observe une réduction de l'inflammation synoviale et de l'érosion osseuse. Dans la colite ulcéreuse, l'inhibition de JAK entraîne une amélioration de la fréquence des selles, de l'inflammation muqueuse et de la qualité de vie.
Tofacitinib est métabolisé par CYP3A4 (voie principale) et CYP2C19. Demi-vie d'environ trois heures, ce qui nécessite une administration deux fois par jour. Une forme à libération prolongée (Xeljanz XR) permet une administration une fois par jour.
Indications
- Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère active (PR) : en cas de réponse inadéquate aux DMARD conventionnels ou aux biothérapies
- Arthrite psoriasique active (AP) : en cas d'échec ou d'intolérance aux DMARD
- Colite ulcéreuse modérée à sévère active : en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel ou aux biothérapies
- Spondylarthrite ankylosante active (spondylarthrite ankylosante) : en cas de réponse inadéquate aux AINS et aux biothérapies
- Arthrite idiopathique juvénile (AIJ) à partir de 2 ans : dans la forme polyarticulaire
Posologie et administration
Polyarthrite rhumatoïde et arthrite psoriasique : 5 mg deux fois par jour par voie orale ou 11 mg de libération prolongée une fois par jour. Colite ulcéreuse : induction 10 mg deux fois par jour pendant 8 semaines, puis entretien 5 mg deux fois par jour. En cas de réponse insuffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 10 mg deux fois par jour.
Insuffisance rénale modérée à sévère et insuffisance hépatique modérée : réduire de moitié la dose. Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) : contre-indiquée.
Chez les patients âgés de 65 ans ou plus ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire : tofacitinib ne doit être utilisé que si aucune alternative thérapeutique appropriée n'existe, conformément à la recommandation de l'EMA 2023.
Effets indésirables
Fréquents : infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires, nasopharyngite, diarrhée, nausées, maux de tête, augmentation des transaminases hépatiques, hyperlipidémie (LDL et HDL), anémie, neutropénie, lymphopénie.
Graves : réactivation de l'herpès zoster (dans certaines études beaucoup plus fréquente qu'avec le placebo), infections graves incluant les infections opportunistes comme la tuberculose, les infections fongiques invasives, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii. Thrombo-embolies veineuses (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs) et événements artériels (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) augmentés chez les patients à risque. Tumeurs malignes incluant le lymphome, le cancer de la peau non mélanocytaire, le cancer du poumon (en particulier chez les fumeurs). Perforations gastro-intestinales.
Important : les patients doivent être informés des signes de thrombose (enflure unilatérale et chaleur d'une jambe, essoufflement, douleurs thoraciques) et d'infections inhabituelles et doivent rechercher une aide médicale immédiatement en cas de doute.
Interactions
- Inhibiteurs puissants de CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH) : augmentation des concentrations de tofacitinib ; réduire de moitié la dose de tofacitinib ou éviter la combinaison
- Inducteurs puissants de CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : réduction des concentrations de tofacitinib, perte d'efficacité possible
- Autres immunosuppresseurs (biothérapies, cyclosporine, azathioprine) : risque additif d'infection et de tumeur, éviter la combinaison
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement
- Contraceptifs hormonaux : augmentation modérée des concentrations possible, mais cliniquement peu pertinente
- Méthotrexate : combinaison possible, attention à l'hépatotoxicité additive
Remarques particulières
Grossesse et allaitement : contre-indiqués. Contraception sûre pendant le traitement et au moins quatre semaines après.
Avant le début du traitement : dépistage de la tuberculose, sérologie de l'hépatite B/C/VIH, vérification des vaccinations actuelles, profil lipidique, formule sanguine. Les patients doivent avoir reçu tous les vaccins recommandés avant le traitement, y compris la vaccination protégeant contre l'herpès zoster avec Shingrix.
Surveillance : formule sanguine et transaminases hépatiques à 4 et 12 semaines, puis individuellement. Profil lipidique 12 semaines après le début. Interrompre le traitement si lymphopénie inférieure à 500/microliter ou neutropénie inférieure à 1000/microliter.
Recommandation de l'EMA 2023 : chez les patients présentant les facteurs de risque suivants, n'utiliser que si aucune alternative thérapeutique n'existe : âge à partir de 65 ans, fumeurs actuels ou anciens, facteurs de risque cardiovasculaire, tumeurs malignes antérieures (sauf cancer de la peau non mélanocytaire traité).
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Questions fréquemment posées
Qu'a montré l'étude ORAL Surveillance ?
Dans cette grande étude comparative entre le tofacitinib et les inhibiteurs du TNF chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus avec des facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib a montré plus d'événements cardiovasculaires graves, plus de diagnostics de cancer et plus de thrombo-embolies. Les résultats ont été publiés en 2021 et ont conduit à l'avertissement de sécurité pour l'ensemble de la classe des inhibiteurs JAK.
Pourquoi devrais-je recevoir une vaccination contre le zona avant le traitement ?
Tofacitinib augmente considérablement le risque de réactivation de l'herpès zoster, dans certaines études d'un facteur deux à quatre par rapport au placebo. Le vaccin recombinant protégeant Shingrix est efficace (efficacité supérieure à 90 pour cent) et peut être administré sous tofacitinib, mais il est idéalement appliqué avant le début du traitement. Les vaccins vivants contre l'herpès zoster sont contre-indiqués sous tofacitinib.
Quelle est la rapidité d'action du tofacitinib ?
Les premières améliorations de la polyarthrite rhumatoïde sont généralement visibles après 2 à 4 semaines, la réponse complète se développe sur 3 à 6 mois. Pour la colite ulcéreuse, la phase d'induction est évaluée après 8 semaines.
Puis-je combiner tofacitinib avec méthotrexate ?
Oui, la combinaison a été testée dans des études et est possible dans la polyarthrite rhumatoïde. Une combinaison avec des biothérapies ou d'autres inhibiteurs JAK est en revanche contre-indiquée en raison du risque additif d'infection et de tumeur.
Sources
- EMA, Xeljanz (Tofacitinib) EPAR
- DGRh Leitlinie Rheumatoide Arthritis et DGVS Leitlinie Colitis ulcerosa
- Gelbe Liste, Profil des principes actifs Tofacitinib
- BfArM, Lettre d'information importante Inhibiteurs JAK 2023
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