乌司奴单抗：用于银屑病克罗恩病和结肠炎的IL-12和IL-23抑制剂
乌司奴单抗（ustekinumab）是一种完全人源化的IgG1 kappa单克隆抗体，靶向白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-23（IL-23）共享的p40亚基，这两种细胞因子在多种慢性炎症性免疫介导疾病的免疫发病机制中发挥核心作用。通过与p40结合，乌司奴单抗同时阻止IL-12和IL-23与各自的细胞表面受体相互作用，从而中断参与T细胞分化和激活的关键炎症信号通路。这种双重抑制机制使乌司奴单抗有别于仅靶向单一细胞因子的生物制剂。
乌司奴单抗最初被批准用于治疗中重度斑块型银屑病，此后又获得了针对银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等额外免疫介导疾病的监管批准。其有利的给药方案（每12周维持注射一次）和经过充分表征的长期安全性特征，使其成为处理这些复杂疾病的重要治疗选择。乌司奴单抗生物类似药的上市继续扩大患者获得这类生物治疗的机会。
作用机制
乌司奴单抗特异性结合IL-12和IL-23共享的p40亚基，这两种细胞因子主要由活化的树突状细胞和巨噬细胞在炎症刺激响应中产生。IL-12促进初始T辅助细胞向Th1表型分化，并驱动自然杀伤（NK）细胞的激活，导致干扰素-γ（IFN-γ）的产生和细胞介导的免疫应答。另一方面，IL-23对于Th17细胞的存活、扩增和维持至关重要，Th17是一种产生IL-17A、IL-17F、IL-22和其他促炎介质的T辅助细胞亚群，在银屑病和炎症性肠病的发病机制中居中心地位。通过阻断p40亚基，乌司奴单抗大幅减少Th1介导和Th17介导的炎症通路。在银屑病中，这导致角质形成细胞增殖和分化正常化、皮肤斑块消退以及全身炎症减少。在炎症性肠病中，它减少黏膜炎症并促进肠上皮愈合。乌司奴单抗对含p40细胞因子的选择性意味着它不会广泛抑制免疫系统，而是保留了许多保护性免疫功能。
适应症
乌司奴单抗被批准用于多种慢性免疫介导炎症性疾病。对于斑块型银屑病，适用于适合系统治疗的中重度慢性斑块型银屑病成人患者，这些患者对包括甲氨蝶呤、环孢素或光疗等传统药物在内的其他系统治疗无效或不耐受。对于符合同等严重程度标准的6岁及以上儿科患者也获批。对于银屑病关节炎，乌司奴单抗适用于对既往DMARD治疗反应不足或不耐受的活动性疾病成人患者；它同时解决关节炎和皮肤两方面的问题。在克罗恩病中，适用于对包括TNF抑制剂在内的传统治疗或生物制剂有不充分反应或不耐受的中重度活动性疾病成人患者。类似地，在溃疡性结肠炎中，适用于对传统治疗或生物制剂有不充分反应、应答丧失或不耐受的中重度活动性疾病成人患者。这些适应症在皮肤病学和胃肠病学疾病中的广度突出了IL-12/23轴在慢性免疫介导炎症性疾病中的核心作用。
用法用量
乌司奴单抗的给药方案因适应症和患者体重而异。成人斑块型银屑病的推荐剂量为第0周和第4周各皮下注射45mg，之后每12周45mg。体重超过100kg的患者建议在相同间隔使用90mg剂量。银屑病关节炎方案为第0周和第4周各皮下注射45mg，之后每12周45mg；同时患有中重度斑块型银屑病且体重超过100kg的患者可接受90mg。克罗恩病和溃疡性结肠炎的诱导剂量以单次静脉滴注形式给药，剂量根据体重计算（约每千克6mg，具体按体重段给药：55kg以下260mg，55至85kg为390mg，超过85kg为520mg）。静脉诱导后8周，皮下维持用药开始，每12周90mg。第16周时无应答的患者可将给药间隔缩短至每8周。乌司奴单抗以预填充注射器皮下注射形式提供用于自行给药，以及IBD诱导剂量的静脉滴注浓缩液形式。
不良反应
乌司奴单抗通常耐受性良好，安全性特征已在大型临床试验项目和长期观察数据中得到确立。最常报告的不良反应包括鼻咽炎（普通感冒）、上呼吸道感染、头痛，以及注射部位反应如红斑、肿胀和轻微疼痛。作为免疫调节生物制剂，乌司奴单抗总体上增加感染风险，尽管严重感染的绝对发生率似乎低于某些其他生物制剂（特别是TNF抑制剂）。包括支气管炎和鼻窦炎在内的呼吸道感染很常见。严重机会性感染少见，但已有报告，包括结核病和真菌感染；治疗前结核病筛查是必须的。超敏反应（包括荨麻疹、皮疹和过敏性反应）虽然罕见，但可能发生，需要立即医疗处理。上市后报告了极罕见的严重皮肤病例。基于临床试验数据，整体恶性肿瘤风险似乎没有实质性升高，但长期监测继续进行。
相互作用
作为生物药品，乌司奴单抗不被细胞色素P450酶代谢，不通过酶促途径参与与小分子药物的药代动力学相互作用。然而，有几项临床上重要的注意事项。在乌司奴单抗治疗期间或治疗停止后免疫学恢复充分前，不应接种活疫苗；非活疫苗可以接种，但免疫应答可能减弱。不建议乌司奴单抗与其他免疫抑制生物制剂（包括TNF抑制剂、IL-17抑制剂或IL-23抑制剂）同时使用，因为存在过度免疫抑制和感染风险，且无已建立的额外临床获益。在炎症性肠病中，乌司奴单抗常用于TNF抑制剂失效后，两类药物之间的洗脱期应由专家谨慎管理。根据临床判断，硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤等同时免疫调节药物可在乌司奴单抗治疗期间继续使用。对大多数常规药物的同时使用没有特定限制。
注意事项
在开始乌司奴单抗治疗之前，需要进行全面的治疗前评估。必须使用结核菌素皮肤试验或干扰素-γ释放试验，结合胸部X线进行结核病筛查，并在开始乌司奴单抗之前治疗潜伏结核。应检查乙型肝炎血清学，因为接受生物制剂的患者（虽然不如TNF抑制剂常见）已有乙型肝炎再激活报告。在开始治疗前应更新活疫苗接种；患者在治疗期间不应接种活疫苗。乌司奴单抗是完全人源化抗体，与嵌合或人源化抗体相比，减少了免疫原性和抗药抗体形成的风险，有助于其随时间维持的疗效。患有恶性肿瘤（无论是活动性还是缓解期）的患者在开始乌司奴单抗之前应与相关肿瘤学团队协商进行仔细评估。乌司奴单抗应在2至8摄氏度冷藏，避光避热。皮下注射应在医疗专业人员适当培训后由患者自行注射，在大腿、腹部和上臂之间轮换注射部位。
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常见问题
乌司奴单抗与银屑病其他生物制剂有何不同？
乌司奴单抗靶向IL-12和IL-23共享的p40亚基，使其与TNF抑制剂（阿达木单抗、依那西普）、IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）以及选择性IL-23抑制剂（利桑基珠单抗、古塞奇尤单抗）有所不同。通过同时阻断IL-12和IL-23，它抑制Th1和Th17两种炎症通路，提供广泛的免疫调节效应。在临床实践中，其每12周一次的皮下维持给药对患者来说具有实际优势。与选择性IL-23抑制剂（如利桑基珠单抗）相比，部分数据提示乌司奴单抗的皮肤清除率略低，但其长期安全记录已经确立。各生物制剂之间的选择取决于个体疾病特征、合并症、既往治疗史和患者偏好，应与皮肤科或消化科医生协商决定。
为什么炎症性肠病的首次剂量以静脉注射方式给药？
对于克罗恩病和溃疡性结肠炎，乌司奴单抗的诱导剂量以静脉滴注方式给药，以便在全身循环和肠道炎症部位迅速达到较高的药物浓度。静脉途径绕过首过代谢问题，提供即时可靠的药物暴露，这对有活动性黏膜疾病的患者尤为重要，因为他们可能因水肿或局部组织改变而皮下吸收受损。单次静脉诱导剂量已在临床试验中显示出比皮下诱导更快的缓解诱导和黏膜愈合效果。成功静脉诱导后，维持治疗转换为每12周一次的皮下自行注射，提供方便的长期治疗方案。
乌司奴单抗可以用于既往对TNF抑制剂治疗失败的患者吗？
是的，乌司奴单抗已专门获批并广泛用于对阿达木单抗或英夫利昔单抗等TNF抑制剂反应不足或不能耐受的患者。尤其在克罗恩病中，乌司奴单抗在临床试验中显示出疗效，这些试验包括了大比例既往抗TNF治疗失败的患者。这一人群的临床应答率仍然有意义，使乌司奴单抗成为炎症性肠病中有价值的二线或三线生物制剂选择。同样，在银屑病和银屑病关节炎中，乌司奴单抗可在TNF抑制剂应答不足后使用。从一种生物制剂转换为另一种需要由治疗专家管理的洗脱期，以平衡残余免疫抑制与疾病活动风险。
参考资料
- 欧洲药品管理局（EMA）：Stelara（乌司奴单抗）产品特性摘要，当前版本.
- Feagan BG et al. 乌司奴单抗作为克罗恩病诱导和维持治疗. N Engl J Med. 2016.
- Griffiths CEM et al. 乌司奴单抗与依那西普用于中重度银屑病的比较. N Engl J Med. 2010.