Ivosidenib: inhibidor de IDH1 en LMA y colangiocarcinoma

Ivosidenib (nombre comercial Tibsovo) es un inhibidor oral selectivo de la isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (IDH1). Las mutaciones de IDH1 están presentes en alrededor del 6 a 10 % de las leucemias mieloides agudas (LMA) y en un 13 % de los colangiocarcinomas intrahepáticos. Fue aprobado en EE. UU. en 2018 para LMA con mutación IDH1 recidivada o refractaria, en 2021 para LMA IDH1 mutada no tratada y en 2022 para colangiocarcinoma con mutación IDH1 previamente tratado. La aprobación de la EMA llegó en 2023 para las mismas indicaciones.

Ivosidenib pertenece a las terapias de medicina de precisión que solo se usan cuando se ha demostrado una mutación driver. Una diagnóstica molecular validada de la mutación IDH1, en general secuenciación de nueva generación o PCR, es prerrequisito.

Mecanismo de acción

IDH1 es una enzima citoplasmática que normalmente oxida isocitrato a alfa cetoglutarato. La IDH1 mutada (con frecuencia la mutación puntual R132H) adquiere una nueva función: convertir alfa cetoglutarato en D 2 hidroxiglutarato, un metabolito oncogénico. El D 2 hidroxiglutarato inhibe numerosas enzimas dependientes de alfa cetoglutarato, incluidas demetilasas de histonas y de ADN. La consecuencia es una hipermetilación global del ADN y de las histonas con bloqueo de la diferenciación en células inmaduras.

Ivosidenib se une selectivamente a IDH1 mutada y bloquea la producción de D 2 hidroxiglutarato. Los cambios epigenéticos resultan reversibles: se restablece la diferenciación tumoral y se reduce la carga tumoral. En la LMA hay clásicamente maduración de blastos leucémicos a granulocitos funcionales, lo que clínicamente permite la remisión sin quimioterapia citotóxica clásica.

Indicaciones

• Leucemia mieloide aguda con mutación IDH1: en monoterapia en enfermedad recidivada o refractaria y en combinación con azacitidina como primera línea en pacientes no aptos para quimioterapia intensiva
• Colangiocarcinoma intrahepático con mutación IDH1: tras quimioterapia previa basada en gemcitabina
• Otros tumores IDH1 mutados: síndrome mielodisplásico, condrosarcoma, glioma en desarrollo clínico

Posología y administración

Dosis estándar: 500 mg por vía oral una vez al día, de forma continua hasta progresión o toxicidad inaceptable.

Los comprimidos se toman a la misma hora del día, preferiblemente en ayunas o con una comida ligera. Una comida rica en grasas puede aumentar la biodisponibilidad y los efectos adversos.

Modificación de dosis: con toxicidades específicas (síndrome de diferenciación, prolongación QT, elevación hepática) pausar o reducir dosis. Reacciones graves repetidas: suspender.

Monitorización: hemograma con diferencial, electrolitos, transaminasas, ECG antes del inicio y cada 1 a 2 semanas durante los primeros 3 meses, luego mensualmente. En LMA además punción medular para evaluación.

Efectos adversos

Muy frecuentes: diarrea, fatiga, náuseas, vómitos, anorexia, dolor bucal, edemas periféricos, disnea, prolongación QT, anemia, dolor abdominal.

Frecuentes: mareo, tos, prurito, exantema, artralgias, mialgias, elevación de transaminasas, hiperuricemia.

Poco frecuentes: síndrome de diferenciación, síndrome de lisis tumoral, hiponatremia, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria.

Síndrome de diferenciación:

• Efecto adverso específico y potencialmente mortal de los inhibidores de IDH en LMA
• Aparición habitual en los primeros 1 a 3 meses
• Síntomas: disnea, edemas periféricos, derrame pleural o pericárdico, fiebre, exantema, hipotensión, fallo renal, disfunción hepática
• Tratamiento: corticoides a altas dosis (dexametasona 10 mg dos veces al día), diuréticos, interrupción si procede, medidas de soporte
• Pacientes y familiares deben conocer las señales precoces, ya que la respuesta rápida puede salvar la vida

Prolongación QT: ECG antes del inicio y de forma regular. Con QTc superior a 500 ms interrumpir y corregir alteraciones electrolíticas.

Interacciones

• Inhibidores fuertes de CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir): elevación de niveles, precaución o reducción de dosis
• Inductores fuertes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico): descenso de niveles, evitar la combinación
• Sustancias prolongadoras de QT: efecto aditivo, control ECG
• Sustratos sensibles de CYP3A4 (p. ej. anticonceptivos hormonales): descenso por inducción de CYP3A4 por ivosidenib, recomendar anticoncepción alternativa

Consideraciones especiales

Embarazo: contraindicado, potencial teratógeno. Anticoncepción fiable durante y al menos 1 mes tras el fin del tratamiento; los anticonceptivos hormonales pueden perder eficacia.

Lactancia: contraindicada.

Antes del inicio: evidencia molecular de mutación IDH1, ECG, electrolitos, función hepática y renal, prueba de embarazo, hemograma, punción medular en LMA.

Durante el tratamiento: controles regulares como se indicó arriba, imagen en colangiocarcinoma cada 6 a 12 semanas, punción medular en LMA para valorar remisión.

Comunicación con el paciente: ivosidenib permite terapia dirigida por vía oral. La información sobre el síndrome de diferenciación es esencial: pacientes y familiares deben reconocer signos precoces y buscar atención médica oportuna.

Estado de la investigación: combinaciones con azacitidina, venetoclax o quimioterapia clásica están en ensayos y parcialmente aprobadas. También se esperan resultados en gliomas IDH1 mutados.

Sustancias relacionadas

• Sotorasib, inhibidor de KRAS G12C como otro ejemplo de medicina de precisión
• Dasatinib, inhibidor de BCR ABL en LMC
• Regorafenib, inhibidor multiquinasa en CCRm y HCC
• Fruquintinib, TKI VEGFR altamente selectivo

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Tibsovo (ivosidenib) EPAR
• BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
• Guías AWMF LMA y colangiocarcinoma
• Gelbe Liste monografía ivosidenib