Paclitaxel: Wirkung in der Onkologie
Paclitaxel (Handelsnamen Taxol, Abraxane in nanopartikulärer Albumin gebundener Form, sowie zahlreiche Generika) ist ein Taxan Zytostatikum, das ursprünglich aus der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen wurde. Heute wird es semisynthetisch aus Vorstufen anderer Taxus Arten hergestellt. Seit 1992 in den USA und seit 1993 in Europa zugelassen, ist Paclitaxel zu einer der wichtigsten Substanzen der modernen Onkologie geworden, vor allem bei Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom und Pankreaskarzinom.
Paclitaxel hat ein anspruchsvolles Sicherheits und Anwendungsprofil. Hypersensitivitätsreaktionen, periphere Neuropathie und Knochenmarksuppression sind häufige Nebenwirkungen, die eine sorgfältige Begleitung erfordern. Die Albumin gebundene Formulierung Abraxane reduziert das Risiko hypersensitivitätsbedingter Reaktionen, weil das Lösungsvermittler Cremophor EL der klassischen Formulierung weggelassen wurde. Beide Formulierungen haben jeweils eigene Vorteile und werden je nach Indikation und Patientenprofil eingesetzt.
Wirkmechanismus
Paclitaxel bindet an die Beta Untereinheit des Tubulins und stabilisiert Mikrotubuli in der polymerisierten Form. Anders als andere Mikrotubuli inhibitoren wie Vincristin (depolymerisiert) verhindert Paclitaxel den Abbau der Mikrotubuli während der Mitose. Tumorzellen können sich nicht mehr teilen, weil das Mitose Spindelapparat blockiert ist. Die Folge ist Zellzyklusarrest in der M Phase und programmierter Zelltod (Apoptose).
Diese Stabilisierung der Mikrotubuli führt nicht nur zur Antitumorwirkung in proliferativen Zellen, sondern auch zu Nebenwirkungen in normalen Geweben mit hohem Zellumsatz und in Nerven, die auf intaktem Mikrotubuli Transport angewiesen sind. Daraus erklärt sich die typische periphere Neuropathie, die bei Paclitaxel besonders ausgeprägt sein kann.
Pharmakokinetisch wird Paclitaxel überwiegend hepatisch über CYP2C8 und CYP3A4 abgebaut. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (über 90 Prozent). Die Halbwertszeit beträgt 13 bis 52 Stunden, abhängig von Dosis und Infusionsdauer. Die Albumin gebundene Form (Abraxane) hat eine andere Pharmakokinetik mit besserer Tumorgewebepenetration, weil Albumin als Trägermolekül in Tumoren konzentriert wird.
Anwendungsgebiete
- Mammakarzinom in adjuvanter und metastasierter Situation, oft in Kombination mit Anthracyclin oder Trastuzumab
- Ovarialkarzinom in Erstlinien Kombinationstherapie mit Carboplatin
- Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, in Kombination mit Carboplatin oder Cisplatin
- Kaposi Sarkom bei HIV positiven Patienten
- Pankreaskarzinom als nab Paclitaxel (Abraxane) in Kombination mit Gemcitabin
- Magenkarzinom in palliativen Linien als nab Paclitaxel
- Kopf Hals und Speiseröhrenkarzinom in spezifischen Schemata
- Adjuvant in der Drug Eluting Stent Therapie, lokal in Koronararterien zur Verhinderung der Restenose (Sondergebiet)
Paclitaxel ist nicht für hämatologische Tumoren als Erstlinientherapie. Bei Lebermetastasen und schwerer Leberinsuffizienz ist die Anwendung kontraindiziert oder stark dosisreduziert.
Dosierung und Anwendung
Klassisches Paclitaxel (mit Cremophor EL): 175 mg pro Quadratmeter intravenös als Dreistundeninfusion alle drei Wochen, oder 80 mg pro Quadratmeter wöchentlich. Eine Prämedikation mit Dexamethason, H1 Antihistaminikum und H2 Antagonist ist obligat zur Reduktion von Hypersensitivitätsreaktionen.
Albumin gebundenes Paclitaxel (Abraxane): 260 mg pro Quadratmeter alle drei Wochen oder 100 bis 125 mg pro Quadratmeter wöchentlich, ohne klassische Prämedikation, weil kein Cremophor enthalten ist.
Pankreaskarzinom (nab Paclitaxel plus Gemcitabin): 125 mg pro Quadratmeter Abraxane plus 1000 mg pro Quadratmeter Gemcitabin an Tagen 1, 8, 15 alle 28 Tage.
Pädiatrisch: Anwendung in spezialisierten pädiatrisch onkologischen Zentren bei seltenen Indikationen.
Verabreichung: ausschließlich intravenös über zentralvenösen Zugang oder über sicheren peripheren Zugang. Klassisches Paclitaxel wegen Cremophor in Polyolefin oder Glas Behältern, mit speziellem In Line Filter (0,22 Mikrometer). Abraxane benötigt keine speziellen Materialien.
Niereninsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung. Leberinsuffizienz: bei moderater bis schwerer Beeinträchtigung deutliche Dosisreduktion oder Therapiewechsel, weil Paclitaxel überwiegend hepatisch metabolisiert wird.
Therapiedauer: nach Indikation und Linie, oft 4 bis 6 Zyklen, teilweise länger in der Erhaltungstherapie.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Knochenmarksuppression mit Neutropenie, Thrombopenie und Anämie, Alopezie, periphere sensorische Neuropathie mit Kribbeln, Taubheit und Schmerzen in Händen und Füßen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Mukositis.
Häufig: Arthralgien und Myalgien (vor allem 24 bis 72 Stunden nach Infusion), Diarrhoe, Hautausschlag, Anstieg der Lebertransaminasen, Sinusbradykardie.
Hypersensitivitätsreaktionen: bei klassischem Paclitaxel in 2 bis 4 Prozent trotz Prämedikation, mit Hautrötung, Atemnot, Bronchospasmus, Hypotonie. Cremophor EL ist Hauptverursacher. Bei Abraxane deutlich seltener.
Periphere Neuropathie: kumulative dosisabhängige Nebenwirkung. Symptome reichen von leichtem Kribbeln bis zu schmerzhafter Neuropathie mit Funktionsverlust. Eine Dosisreduktion oder Therapiepause ist bei ausgeprägter Neuropathie notwendig. Vollständige Erholung kann Monate dauern oder unvollständig bleiben.
Selten, aber relevant: kardiale Reizleitungsstörungen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien, Pneumonitis, Stevens Johnson Syndrom, Sekundärmalignome bei langer Anwendung.
Wechselwirkungen
- CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Erythromycin, Clarithromycin, Posaconazol): erhöhte Paclitaxel Spiegel und mehr Toxizität.
- CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut, Efavirenz): erniedrigte Spiegel mit Therapieversagen.
- CYP2C8 Hemmer (Gemfibrozil, Trimethoprim): erhöhte Paclitaxel Spiegel.
- Cisplatin und Carboplatin: bei Kombination Paclitaxel zuerst infundieren, weil Carboplatin Sequenz die Knochenmarksuppression verstärken kann.
- Doxorubicin: Paclitaxel sollte nach Doxorubicin gegeben werden, weil sonst Paclitaxel die Doxorubicin Clearance reduziert und kardiotoxische Wirkung verstärkt.
- Lebendimpfstoffe: kontraindiziert wegen Knochenmarksuppression.
- NSAR und Antikoagulantien: erhöhtes Blutungsrisiko bei Thrombopenie.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft: Paclitaxel ist teratogen und in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer bei lebensbedrohlicher Indikation. Frauen im gebärfähigen Alter brauchen während Therapie und mehrere Monate danach zuverlässige Verhütung. Männer mit Kinderwunsch sollten Spermienkryokonservierung erwägen. Stillzeit: Stillen während Therapie nicht erlaubt.
Kinder: Anwendung in spezialisierten pädiatrisch onkologischen Zentren bei seltenen Indikationen.
Ältere Patienten: erhöhte Toxizität und Nebenwirkungsanfälligkeit. Niedrige Startdosen, intensives Monitoring.
Vor Therapiebeginn: komplettes Blutbild, Differentialblutbild, Leber und Nierenwerte, EKG, neurologischer Status zur Baseline. Aufklärung über Hypersensitivitätsreaktion, Neuropathie, Alopezie, Mukositis und Notfallzeichen.
Prämedikation bei klassischem Paclitaxel: 20 mg Dexamethason oral oder intravenös 12 und 6 Stunden vor Infusion, plus H1 Antihistaminikum und H2 Antagonist (Famotidin oder Ranitidin) 30 bis 60 Minuten vor Infusion.
Begleitende Maßnahmen: Kühlung der Hände und Füße während Infusion (Kalter Handschuh) kann das Risiko der Neuropathie reduzieren. Antiemetika nach Standard, Mundhygiene zur Mukositisprophylaxe, gegebenenfalls G CSF bei febriler Neutropenie.
Verkehrstüchtigkeit: bei Müdigkeit, Schwindel oder Neuropathie eingeschränkt, individuelle Beurteilung.
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Häufig gestellte Fragen
Worin unterscheidet sich Abraxane von klassischem Paclitaxel?
Abraxane ist Albumin gebundenes Paclitaxel ohne Cremophor EL als Lösungsvermittler. Dadurch entfallen die typischen Hypersensitivitätsreaktionen, eine intensive Prämedikation ist nicht erforderlich. Die Tumorgewebepenetration ist besser, weil Albumin als Trägermolekül in Tumorgewebe konzentriert wird. Klassisches Paclitaxel ist günstiger und in vielen Indikationen weiterhin Standard.
Was kann ich gegen die Neuropathie tun?
Eine vollständige Vermeidung ist nicht möglich, aber die Schwere kann reduziert werden. Kühlung der Hände und Füße während Infusion, frühe Symptommeldung an den Onkologen, gegebenenfalls Dosisreduktion oder Therapiepause, sowie symptomatische Therapie mit Pregabalin, Gabapentin oder Duloxetin bei schmerzhafter Neuropathie. Eine vollständige Erholung kann Monate dauern.
Verliere ich unter Paclitaxel die Haare?
Ja, Alopezie tritt bei nahezu allen Patientinnen und Patienten auf, meist 2 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn. Die Haare wachsen nach Therapieende meist innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach. Eine Skalpkühlung während Infusion kann das Risiko reduzieren, ist aber nicht in allen Zentren verfügbar.
Welche Anzeichen sprechen für eine Hypersensitivitätsreaktion?
Hautrötung, Atemnot, Bronchospasmus, Hypotonie, Brustschmerz, Pruritus, vor allem während der ersten oder zweiten Infusion. Bei Anzeichen sofort Infusion stoppen und Notfallmaßnahmen einleiten. Mit Prämedikation und Abraxane ist das Risiko deutlich reduziert.
Quellen
- EMA, Paclitaxel und Abraxane EPARs
- Gelbe Liste, Paclitaxel Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- AWMF, Onkologische Leitlinien
- ESMO, European Society for Medical Oncology
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