两性霉素：多烯类抗真菌药的作用
两性霉素B是一种多烯类抗真菌药，从链霉菌中分离得出，自20世纪50年代以来已成为治疗严重系统性真菌感染的确立疗法。在德国，两性霉素B可以常规形式(脱氧胆酸两性霉素B)、脂质体形式(AmBisome)以及脂质复合物形式(两性霉素B脂质复合物,ABLC)供应。尽管开发了棘白菌素和三唑类等现代抗真菌药，两性霉素B因其广泛的作用谱和对严重系统性真菌感染的高效性，仍是感染病学中不可替代的储备性药物。
脂质体形式(AmBisome)已显著改变了两性霉素B疗法的实践。通过脂质体封装，可优化单核吞噬细胞系统中的组织浓度，并明显降低肾毒性。因此，脂质体两性霉素B可以安全地以更高剂量使用，目前已成为许多适应症(如侵袭性曲霉病、毛霉病和严重内脏利什曼病)的标准治疗。用药仅在医院内进行，需要重症医学或感染病专家监管。
作用机制
两性霉素B选择性地与麦角甾醇结合，麦角甾醇是真菌细胞膜的主要成分。这种结合导致真菌细胞膜形成孔隙，使钾和其他细胞成分流出真菌细胞。因此，真菌细胞失去膜完整性并死亡。由于人类细胞膜含有胆固醇而非麦角甾醇，对真菌细胞的选择性高于对人类细胞。然而，与胆固醇的亲和力解释了对哺乳动物细胞的毒性，特别是对红细胞和肾小管细胞的毒性。
两性霉素B对大多数临床相关真菌具有杀真菌作用(细胞杀伤)。作用谱包括白色念珠菌属、新型隐球菌、烟曲霉属、荚膜组织胞浆菌、皮肤盘状菌、球孢子菌、毛霉科(毛霉病的病原体)和利什曼原虫属。耐药性罕见，但可见于卢西塔尼亚念珠菌和某些烟曲霉菌株。
药代动力学方面，两性霉素B不能口服吸收(口服仅用于对消化道的局部作用)。静脉给药导致极高的血浆蛋白结合。常规形式的消除半衰期为24至48小时，脂质体形式约100至150小时。该物质在肝脏、脾脏、肾脏和肺中蓄积，可在数周至数月内持续存在。肾清除率较低。
应用领域
- 侵袭性曲霉病作为伏立康唑或异沟酸失效或不耐受时的储备疗法
- 毛霉病(接合菌病)作为一线疗法，特别是与手术清创相结合
- 侵袭性念珠菌病和念珠菌血症当棘白菌素或唑类失效或不耐受时
- 隐球菌脑膜炎，特别是在HIV阳性患者中与氟胞嘧啶联合使用
- 严重内脏利什曼病(卡拉阿扎尔)，脂质体两性霉素B作为一线疗法
- 组织胞浆菌病、盘状菌病、球孢子菌病严重型
- 经验性抗真菌疗法用于中性粒细胞减少发热且对抗生素无反应
- 局部片剂用于口腔念珠菌病治疗，悬液用于口腔卫生
给药和应用
常规两性霉素B脱氧胆酸盐:静脉内每天每公斤体重0.5至1毫克，以4小时输注，根据耐受性个别增加剂量。现已大部分被脂质体形式取代。
脂质体两性霉素B (AmBisome):静脉内每天每公斤体重3至5毫克，以30至60分钟输注。毛霉病时每天每公斤体重5至10毫克。
两性霉素B脂质复合物 (ABLC):静脉内每天每公斤体重5毫克输注。
隐球菌脑膜炎:脂质体两性霉素B每天每公斤体重3至4毫克加氟胞嘧啶每天每公斤体重100毫克分4次给药，共2周，其后氟康唑巩固治疗。
内脏利什曼病:脂质体两性霉素B第1至5天、14天和21天每次每公斤体重3毫克(总剂量每公斤体重21毫克)用于免疫功能正常患者。
儿童用法:与成人相似的每公斤体重剂量，在儿科感染病学中个别调整。
给药方式:仅在医院内静脉内给药。每次输注前检查患者参数(生命体征、肾脏和肝脏功能、电解质)。预处理使用对乙酰氨基酚和抗组胺药，必要时使用哌替啶以对抗寒战。
肾功能不全:谨慎进行并密切监测，必要时减少剂量。脂质体形式肾毒性明显降低。肝功能不全:严重受损时谨慎。
不良反应
非常常见(常规形式):输注期间寒战、发热、头痛、肌肉酸痛、恶心、呕吐、低钾血症、低镁血症、肾脏参数升高(肌酐)、肝脏参数升高、贫血。
常见:低血压、心动过速、输注部位血栓炎、胰腺炎、胸痛、呼吸困难。
偶见:肾小管酸中毒伴低钾血症和低镁血症、急性肾衰竭(特别是常规形式)、心律不齐如心动过缓或扭转尖端室速、严重超敏反应、肝脏损害、癫痫发作。
脂质体形式:肾毒性明显较少见，个别情况下输注反应伴呼吸困难和胸痛。
局部口腔应用时:苦味、吞咽时消化道不适。
提示:输注过快可能导致极度高钾血症，可导致心脏停止。
药物相互作用
- 其他肾毒性物质(氨基糖苷类、万古霉素、环孢素、他克莫司、顺铂、非甾体抗炎药):相加肾毒性，谨慎和监测。
- 利尿剂(呋塞米、氢氯噻嗪):加重低钾血症和肾毒性。
- 糖皮质激素、皮质醇:加重低钾血症和心律不齐风险。
- 洋地黄糖苷:低钾血症加重洋地黄毒性，谨慎和监测。
- 肌肉松弛剂(非去极化型):由低钾血症加强作用。
- 抗心律不齐药和QT延长物质:电解质紊乱导致扭转尖端室速风险增加。
- 氟胞嘧啶:在隐球菌脑膜炎中具有协同作用，标准联合治疗。
特别提示
妊娠:在危及生命的真菌感染且无替代方案时可在妊娠期使用两性霉素B，既往数据显示无增加的风险。哺乳:数据有限，个别评估。
儿童:在专科儿童感染病学设置中已确立。
禁忌:已知过敏。在严重肾功能不全或无血液透析的尿闭时相对禁忌。
用药前:肾脏和肝脏功能、电解质(钾、镁、钙)、全血象、凝血、心电图、过敏史。
治疗期间:每日电解质和肾脏参数检查、定期全血象和肝脏参数、危险患者心电图、临床病程监测、输注耐受性。
生活方式:治疗在医院进行，因此除直接应用外无具体建议。
驾驶能力:治疗期间由于伴随症状如疲劳、眩晕、虚弱以及伴随用药，通常不建议。
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常见问题
脂质体两性霉素B与常规形式有什么区别?
脂质体两性霉素B (AmBisome)中有效成分被包装在脂质体中。这种封装导致药代动力学改变，组织中浓度更高，肾脏中浓度更低。因此肾毒性明显降低，而抗真菌效力相当或更强。脂质体形式现已成为大多数临床适应症的首选药物。
为什么两性霉素B被称为"储备抗真菌药"?
因为毒性，特别是常规形式的肾毒性，是一个重大缺点。因此在许多适应症中首先使用其他抗真菌药如棘白菌素或三唑类，当这些失效或不耐受时，或当病原体谱要求时(例如毛霉病)，才使用两性霉素B。
什么是毛霉病?
毛霉病是一种罕见但危及生命的毛霉科真菌感染，主要发生于严重免疫抑制患者，如糖尿病酮症酸中毒、血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植或类固醇治疗患者。治疗需要快速诊断、受感染组织的手术清创和系统性抗真菌治疗，以脂质体两性霉素B高剂量作为一线治疗。
两性霉素B治疗期间会出现哪些电解质紊乱?
低钾血症是最常见的电解质紊乱，通过肾小管酸中毒引起。低镁血症和低钙血症也很常见。这些电解质紊乱可导致肌肉无力、心律不齐和肌肉强直。因此每日电解质检查和必要时补充电解质是标准监测的一部分。在脂质体形式中，这些并发症较少见，但并非完全排除。
信息来源
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