Aprépitant: Effet contre les nausées après chimiothérapie
L'aprépitant (marque déposée Emend, génériques ainsi que le fosaprepitant comme prodrogue intraveineuse Ivemend) est un antagoniste sélectif du récepteur Neurokinine 1 (NK1) et est approuvé depuis 2003 aux États-Unis et depuis 2003 en Europe. En Allemagne, l'aprépitant est un élément clé des schémas thérapeutiques antiémétiques modernes en oncologie. Il agit principalement sur la phase retardée des nausées et vomissements après une chimiothérapie hautement émétique comme le cisplatine, les schémas contenant des anthracyclines ou le cyclophosphamide à haute dose.
Comparé aux antiémétiques classiques comme l'ondansétron ou le granisétron, qui agissent principalement pendant la phase aiguë, l'aprépitant couvre la phase retardée sur plusieurs jours. Une combinaison triple moderne comprenant un antagoniste 5HT3, un glucocorticoïde (dexaméthasone) et un antagoniste NK1 (aprépitant) réduit considérablement l'incidence des nausées et vomissements lors d'une chimiothérapie fortement émétique. Les études rapportent des valeurs inférieures à 30 pour cent pour une réponse complète, par rapport à environ 70 pour cent sans antiémèse efficace.
Mécanisme d'action
L'aprépitant bloque sélectivement le récepteur NK1 dans le système nerveux central, notamment dans le centre du vomissement de l'area postrema et du noyau du tractus solitaire. Le récepteur NK1 est activé par la substance P, un médiateur neuropeptidique qui joue un rôle important dans la phase retardée des nausées induites par la chimiothérapie. Par son action de blocage, l'aprépitant empêche l'amarrage de la substance P et interrompt ainsi la transmission du signal au centre du vomissement.
Le blocage sélectif du récepteur NK1 complète les effets des antiémétiques classiques. Alors que les antagonistes 5HT3 et les glucocorticoïdes agissent principalement au cours des 24 premières heures après la chimiothérapie, l'aprépitant couvre la période du jour 2 au jour 5, période pour laquelle aucune thérapie optimale n'était auparavant disponible. Cet effet complémentaire explique l'utilité additive dans les protocoles antiémétiques modernes.
Sur le plan pharmacocinétique, l'aprépitant présente une biodisponibilité orale modérée de 60 à 65 pour cent. La demi-vie est de 9 à 13 heures. Le métabolisme s'effectue principalement par voie hépatique via CYP3A4 et dans une moindre mesure via CYP1A2 et CYP2C19. L'aprépitant est lui-même un inhibiteur modéré de CYP3A4 et un inducteur modéré de CYP3A4 (auto-induction sur 14 jours), ce qui explique de nombreuses interactions cliniquement pertinentes.
Indications
- Prévention des nausées et vomissements lors d'une chimiothérapie fortement émétique, notamment les schémas contenant du cisplatine, en association triple avec un antagoniste 5HT3 et de la dexaméthasone
- Prévention lors d'une chimiothérapie modérément émétique, par exemple les schémas anthracycline-cyclophosphamide pour le cancer du sein
- Nausées et vomissements postopératoires (NVPO) chez les patients à haut risque, souvent en dose unique de 40 mg avant l'anesthésie
- Utilisation hors indication pour les nausées prolongées après chimiothérapie, dans un cadre spécialisé de médecine palliative
L'aprépitant n'est pas adapté au traitement des nausées aiguës d'autres causes, comme le mal des transports, les vomissements de la grossesse ou les infections gastro-intestinales. D'autres antiémétiques sont mieux établis pour ces indications.
Posologie et mode d'administration
Chimiothérapie fortement émétique, adultes: 125 mg par voie orale 1 heure avant la chimiothérapie, puis 80 mg le matin du jour 2 et du jour 3. Alternativement, le fosaprepitant 150 mg intraveineusement en dose unique avant la chimiothérapie couvre les 3 jours complets.
Chimiothérapie modérément émétique: même schéma ou schéma raccourci selon l'évaluation individuelle.
Nausées et vomissements postopératoires: 40 mg par voie orale dans les 3 heures avant l'anesthésie en dose unique.
Pédiatrique: possible à partir de 6 mois avec posologie adaptée au poids. Les schémas exacts en oncologie pédiatrique selon le résumé des caractéristiques du produit.
Antiémétiques associés: dexaméthasone en dose réduite (typiquement 12 mg le jour 1, puis 8 mg les jours 2 à 4, dose inférieure à celle sans aprépitant en raison de l'inhibition de CYP3A4). Antagoniste 5HT3 comme l'ondansétron, le granisétron ou le palonisétron à dose standard.
Insuffisance rénale: en général pas d'ajustement de dose. Insuffisance hépatique: en cas d'atteinte modérée, prudence requise; en cas d'insuffisance hépatique sévère, aucun ajustement de dose établi, utilisation individuelle.
Mode d'administration: avec ou sans nourriture, avaler les gélules sans mâcher.
Effets indésirables
Fréquents: fatigue, hoquet, céphalées, constipation, diarrhée, élévation des transaminases hépatiques, anorexie.
Occasionnels: vertiges, troubles du sommeil, réactions allergiques cutanées, symptômes neurologiques comme le tremblement ou l'ataxie.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, réactions cutanées sévères, pancréatite aiguë.
Avec le fosaprepitant intraveineusement: réactions au site de perfusion avec douleur, rougeur, thrombophlébite. Administration périphérique dans des veines de plus grande taille avec dilution appropriée.
Le hoquet est un effet indésirable caractéristique qui peut sembler inhabituel pour les patients. En règle générale, il est autolimitant.
Interactions
- Dexaméthasone: l'aprépitant augmente considérablement les concentrations de dexaméthasone. La dose de dexaméthasone doit être réduite pour éviter des effets de type Cushing.
- Méthylprédnisolone: augmentation similaire à celle de la dexaméthasone, ajustement de dose nécessaire.
- Antagonistes de la vitamine K (warfarine, phenprocoumon): en raison d'une interaction avec CYP2C9, l'INR peut diminuer, des vérifications sont nécessaires dans les premières semaines.
- Contraceptifs hormonaux: efficacité réduite pendant 28 jours après l'aprépitant. Recommander une contraception additionnelle comme le préservatif ou le stérilet.
- Inhibiteurs puissants de CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, posaconazole): concentrations élevées d'aprépitant, prudence requise.
- Inducteurs puissants de CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis): concentrations réduites d'aprépitant, l'efficacité peut diminuer.
- Substrats de CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (pimozide, cisapride, astémizole, alcaloïdes de l'ergot de seigle): contre-indiqués en raison du risque d'arythmies graves.
- Agents anticancéreux métabolisés par CYP3A4 (par exemple vinblastine, vincristine, étoposide, tamoxifène, cyclophosphamide): évaluation individuelle des concentrations et de la toxicité.
Précautions particulières
Grossesse: données limitées. En cas d'indication vitale, évaluation risques-bénéfices. En cas de chimiothérapie curative pendant la grossesse (très rare), l'aprépitant est décidé individuellement en consultation avec l'oncologie et la médecine prénatale. Allaitement: l'utilisation pendant la chimiothérapie et l'allaitement n'est pas recommandée.
Enfants: approuvé à partir de 6 mois, posologie adaptée au poids.
Avant le début du traitement: vérifier les antécédents et les médicaments concomitants, notamment les contraceptifs hormonaux, les anticoagulants et les glucocorticoïdes. Informer le patient sur les interactions possibles, le hoquet et la durée du traitement.
Suivi du traitement: observation clinique de l'efficacité antiémétique, adaptation éventuelle de la thérapie associée. En cas d'antiémèse complète, l'aprépitant peut être poursuivi les jours 2 et 3; en cas d'bonne efficacité, aucun autre ajustement n'est nécessaire.
Style de vie en chimiothérapie: petits repas fréquents, aliments froids, éviter les odeurs intenses, hydratation suffisante, acupression au point P6 (contre les nausées), exercices de relaxation complètent l'antiémèse médicamenteuse.
Quand consulter un médecin: en cas de nausées persistantes ou résistantes au traitement, déshydratation avec vertiges ou consommation réduite de liquides, douleurs abdominales, vomissements sanglants ou fièvre, consultation oncologique immédiate.
Aptitude à la conduite: en cas de fatigue ou de vertiges, réduite, évaluation individuelle.
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- Ondansétron, autre antagoniste 5HT3
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- Fluorouracil, cytotoxique avec risque émétique
Questions fréquemment posées
Pourquoi l'aprépitant est-il utilisé en chimiothérapie?
L'aprépitant bloque le récepteur Neurokinine 1 et réduit notamment les nausées retardées qui surviennent 24 à 120 heures après la chimiothérapie. En association avec un antagoniste 5HT3 et de la dexaméthasone, il améliore considérablement la qualité de vie pendant la phase de traitement et réduit la fréquence des vomissements complets.
Pourquoi la pilule doit-elle être complétée par une contraception additionnelle pendant l'aprépitant?
L'aprépitant induit CYP3A4 pendant environ 28 jours et réduit ainsi l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Pendant cette période, une contraception additionnelle comme le préservatif ou le stérilet est nécessaire pour éviter une grossesse non désirée.
Qu'en est-il du hoquet sous aprépitant?
Le hoquet est un effet indésirable caractéristique qui apparaît chez une partie des patients dans les études. Il est généralement léger, temporaire et autolimitant. S'il est très gênant, une adaptation du traitement peut être discutée avec l'oncologue.
Quelle est la différence entre l'aprépitant et le fosaprepitant?
Le fosaprepitant est la prodrogue intraveineuse qui est convertie en aprépitant dans l'organisme. Une perfusion unique de 150 mg de fosaprepitant couvre l'effet antiémétique pendant trois jours et remplace l'administration orale sur trois jours. Les deux présentent des profils d'efficacité et de sécurité comparables.
Sources
- EMA, Emend (Aprepitant) EPAR
- Gelbe Liste, profil du principe actif Aprépitant
- BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
- AWMF, Directives oncologiques sur l'antiémèse
- ESMO, Société européenne d'oncologie médicale
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