Aprepitant: Wirkung gegen Übelkeit nach Chemotherapie

Aprepitant (Handelsname Emend, Generika sowie Fosaprepitant als intravenöses Prodrug Ivemend) ist ein selektiver Antagonist am Neurokinin 1 Rezeptor (NK1) und seit 2003 in den USA bzw. 2003 in Europa zugelassen. In Deutschland ist Aprepitant fester Bestandteil moderner antiemetischer Therapieschemata in der Onkologie. Es wirkt vor allem auf die verzögerte Phase der Übelkeit und des Erbrechens nach hochemetogener Chemotherapie wie Cisplatin, Anthracyclin haltigen Schemata oder Hochdosis Cyclophosphamid.

Im Vergleich zu klassischen Antiemetika wie Ondansetron oder Granisetron, die vor allem in der Akutphase wirken, deckt Aprepitant die verzögerte Phase über mehrere Tage ab. Eine moderne Dreifachkombination aus 5 HT3 Antagonist, Glukokortikoid (Dexamethason) und NK1 Antagonist (Aprepitant) reduziert die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie deutlich. In Studien werden Werte unter 30 Prozent für komplette Reaktion erreicht, gegenüber teils 70 Prozent ohne wirksame Antiemese.

Wirkmechanismus

Aprepitant blockiert selektiv den NK1 Rezeptor im zentralen Nervensystem, vor allem im Brechzentrum der Area postrema und im Nucleus tractus solitarii. Der NK1 Rezeptor wird durch Substanz P aktiviert, einen Neuropeptid Mediator, der eine wichtige Rolle bei der verzögerten Phase der chemotherapieinduzierten Übelkeit spielt. Durch die Blockade verhindert Aprepitant das Andocken von Substanz P und unterbricht so die Reizweiterleitung zum Brechzentrum.

Die selektive Blockade des NK1 Rezeptors ergänzt die Wirkungen klassischer Antiemetika. Während 5 HT3 Antagonisten und Glukokortikoide vor allem in den ersten 24 Stunden nach Chemotherapie wirken, deckt Aprepitant die Phase ab Tag 2 bis 5 ab, in der bisher keine optimale Therapie verfügbar war. Diese komplementäre Wirkung erklärt den additiven Nutzen in modernen Antiemese Protokollen.

Pharmakokinetisch zeigt Aprepitant eine moderate orale Bioverfügbarkeit von 60 bis 65 Prozent. Die Halbwertszeit beträgt 9 bis 13 Stunden. Der Abbau erfolgt überwiegend hepatisch über CYP3A4 und in geringerem Umfang über CYP1A2 und CYP2C19. Aprepitant ist selbst ein moderater CYP3A4 Hemmer und ein moderater CYP3A4 Induktor (Auto Induktion über 14 Tage), was zahlreiche klinisch relevante Wechselwirkungen erklärt.

Anwendungsgebiete

• Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie, insbesondere Cisplatin haltige Schemata, in Dreifachkombination mit 5 HT3 Antagonist und Dexamethason
• Prävention bei moderat emetogener Chemotherapie, etwa Anthracyclin Cyclophosphamid Schemata bei Mammakarzinom
• Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) bei Patienten mit hohem Risiko, oft als Einmaldosis 40 mg vor Anästhesie
• Off Label bei prolongierter Übelkeit nach Chemotherapie, in spezialisierten palliativmedizinischen Settings

Aprepitant ist nicht für die Therapie akuter Übelkeit aus anderen Ursachen geeignet, etwa Reisekrankheit, Schwangerschaftserbrechen oder Magen Darm Infekte. Hier sind andere Antiemetika besser etabliert.

Dosierung und Anwendung

Stark emetogene Chemotherapie Erwachsene: 125 mg oral 1 Stunde vor Chemotherapie, dann 80 mg morgens an Tag 2 und Tag 3. Alternativ Fosaprepitant 150 mg intravenös als Einzeldosis vor Chemotherapie deckt die gesamten 3 Tage ab.

Moderat emetogene Chemotherapie: gleiches Schema oder verkürzt nach individueller Bewertung.

Postoperative Übelkeit: 40 mg oral innerhalb von 3 Stunden vor Anästhesie als Einmaldosis.

Pädiatrisch: ab 6 Monaten mit gewichtsadaptierter Dosierung möglich. Genaue Schemata in der pädiatrischen Onkologie nach Fachinformation.

Begleitende Antiemetika: Dexamethason in reduzierter Dosis (typisch 12 mg an Tag 1, dann 8 mg an Tagen 2 bis 4, niedrigere Dosis als ohne Aprepitant wegen CYP3A4 Hemmung). 5 HT3 Antagonist wie Ondansetron, Granisetron oder Palonosetron in Standarddosis.

Niereninsuffizienz: in der Regel keine Dosisanpassung. Leberinsuffizienz: bei moderater Beeinträchtigung Vorsicht, bei schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung etabliert, Anwendung individuell.

Einnahme: mit oder ohne Mahlzeit, Kapseln unzerkaut schlucken.

Nebenwirkungen

Häufig: Müdigkeit, Schluckauf, Kopfschmerzen, Verstopfung, Diarrhoe, Anstieg der Lebertransaminasen, Anorexie.

Gelegentlich: Schwindel, Schlafstörungen, allergische Hautreaktionen, neurologische Symptome wie Tremor oder Ataxie.

Selten: Stevens Johnson Syndrom, Anaphylaxie, schwere kutane Reaktionen, akute Pankreatitis.

Bei Fosaprepitant intravenös: Reaktionen an der Infusionsstelle mit Schmerz, Rötung, Thrombophlebitis. Periphere Anwendung in größeren Venen mit ausreichender Verdünnung.

Schluckauf ist eine charakteristische Nebenwirkung, die bei Patienten ungewöhnlich auffallen kann. In der Regel ist sie selbstlimitierend.

Wechselwirkungen

• Dexamethason: Aprepitant erhöht Dexamethason Spiegel deutlich. Dexamethason Dosis muss reduziert werden, um Cushing artige Wirkungen zu vermeiden.
• Methylprednisolon: ähnliche Erhöhung wie bei Dexamethason, Dosisanpassung notwendig.
• Vitamin K Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon): durch CYP2C9 Wechselwirkung kann INR fallen, Kontrollen in den ersten Wochen.
• Hormonelle Kontrazeptiva: reduzierte Wirksamkeit für 28 Tage nach Aprepitant. Zusätzliche Verhütung wie Kondom oder Spirale empfehlen.
• Starke CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Posaconazol): erhöhte Aprepitant Spiegel, Vorsicht.
• Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): reduzierte Aprepitant Spiegel, Wirkung kann sinken.
• CYP3A4 Substrate mit enger therapeutischer Breite (Pimozid, Cisaprid, Astemizol, Mutterkornalkaloide): kontraindiziert wegen Risiko schwerer Arrhythmien.
• Antikrebsmittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden (zum Beispiel Vinblastin, Vincristin, Etoposid, Tamoxifen, Cyclophosphamid): individuelle Beurteilung der Spiegel und Toxizität.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Daten begrenzt. Bei vital indizierter Anwendung Risiko Nutzen Abwägung. Bei kuratoriumsmäßiger Chemotherapie in der Schwangerschaft (sehr selten) wird Aprepitant in Absprache mit Onkologie und Pränatalmedizin individuell entschieden. Stillzeit: Anwendung während Chemotherapie und Stillzeit nicht empfohlen.

Kinder: ab 6 Monaten zugelassen, Dosierung gewichtsadaptiert.

Vor Therapiebeginn: Anamnese, Komedikation prüfen, vor allem hormonelle Kontrazeptiva, Antikoagulantien und Glukokortikoide. Aufklärung über mögliche Wechselwirkungen, Schluckauf und Therapiedauer.

Therapiebegleitung: klinische Verlaufsbeobachtung der Antiemese, gegebenenfalls Anpassung der Begleittherapie. Bei kompletter Antiemese kann Aprepitant an Tag 2 und 3 fortgesetzt werden, bei guter Wirkung gibt es keine weiteren Anpassungen.

Lifestyle bei Chemotherapie: Kleine, häufige Mahlzeiten, kalte Speisen, Vermeidung intensiver Gerüche, ausreichend Trinken, Akupressur am Punkt P6 (gegen Übelkeit), Entspannungsübungen ergänzen die medikamentöse Antiemese.

Wann zum Arzt: bei anhaltender oder durchbrechender Übelkeit, Dehydratation mit Schwindel oder reduzierter Trinkmenge, Bauchschmerzen, blutigem Erbrechen oder Fieber sofortige onkologische Vorstellung.

Verkehrstüchtigkeit: bei Müdigkeit oder Schwindel eingeschränkt, individuelle Beurteilung.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA, Emend (Aprepitant) EPAR
• Gelbe Liste, Aprepitant Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Onkologische Leitlinien zur Antiemese
• ESMO, European Society for Medical Oncology