阿瑞匹坦：化疗后恶心的作用机制
阿瑞匹坦（商品名 Emend，通用名，以及作为静脉注射原药的磷酸阿瑞匹坦 Ivemend）是一种选择性的神经激肽 1 受体（NK1）拮抗剂，自 2003 年在美国和欧洲获得批准。在德国，阿瑞匹坦是现代肿瘤学止吐疗法方案的固定组成部分。它主要作用于高度致吐化疗（如顺铂、含蒽环类方案或高剂量环磷酰胺）后恶心和呕吐的延迟期。
与像昂丹司琼或格拉尼司琼等传统止吐药相比，这些药物主要在急性期发挥作用，阿瑞匹坦在延迟期的作用持续数天。由 5 HT3 拮抗剂、糖皮质激素（地塞米松）和 NK1 拮抗剂（阿瑞匹坦）组成的现代三联组合可显著降低强致吐化疗引起的恶心和呕吐的发生率。研究显示完全缓解率可低于 30%，而未进行有效止吐的患者可达 70% 左右。
作用机制
阿瑞匹坦选择性地阻断中枢神经系统中的 NK1 受体，特别是在下丘脑后区和孤束核的呕吐中枢。NK1 受体由物质 P 激活，物质 P 是一种神经肽介质，在化疗引起的恶心延迟期中起重要作用。通过阻断，阿瑞匹坦防止物质 P 结合，从而中断向呕吐中枢的信号传递。
NK1 受体的选择性阻断补充了经典止吐药的作用。虽然 5 HT3 拮抗剂和糖皮质激素主要在化疗后前 24 小时内发挥作用，但阿瑞匹坦覆盖第 2 至 5 天的阶段，以前缺乏最优治疗。这种互补作用解释了其在现代止吐方案中的附加益处。
药动学方面，阿瑞匹坦口服生物利用度为 60 至 65%。半衰期为 9 至 13 小时。代谢主要通过肝脏的 CYP3A4 进行，较小程度上通过 CYP1A2 和 CYP2C19 进行。阿瑞匹坦本身是一种中等强度的 CYP3A4 抑制剂和中等强度的 CYP3A4 诱导剂（自我诱导超过 14 天），这解释了许多临床相关的药物相互作用。
应用领域
- 预防强致吐化疗引起的恶心和呕吐，特别是含顺铂的方案，与 5 HT3 拮抗剂和地塞米松的三联组合
- 中等致吐化疗的预防，如乳腺癌的蒽环类环磷酰胺方案
- 术后恶心和呕吐（PONV）在高危患者中，通常作为麻醉前的单次给药 40 mg
- 化疗后持久恶心的非适应症用途，在专业姑息医学设置中
阿瑞匹坦不适用于治疗其他原因引起的急性恶心，如晕动病、妊娠呕吐或胃肠道感染。这些情况下其他止吐药更适合。
给药和用法
强致吐化疗成人： 125 mg 口服，化疗前 1 小时给药，然后在第 2 天和第 3 天早晨各给 80 mg。或者，磷酸阿瑞匹坦 150 mg 静脉注射，作为化疗前的单次给药，覆盖整个 3 天。
中等致吐化疗： 相同方案或根据个体评估缩短。
术后恶心： 40 mg 口服，麻醉前 3 小时内给药，作为单次给药。
儿科： 从 6 个月起可能，给药量按体重调整。儿科肿瘤学中的确切方案见产品说明书。
伴随止吐药： 地塲米松剂量减少（通常第 1 天 12 mg，然后第 2 至 4 天各 8 mg，剂量低于不用阿瑞匹坦的情况，因为 CYP3A4 抑制）。5 HT3 拮抗剂如昂丹司琼、格拉尼司琼或帕洛诺司琼采用标准剂量。
肾功能不全： 通常无需剂量调整。肝功能不全： 在中度受损时需谨慎，在严重肝功能不全时无既定的剂量调整，应个体应用。
给药： 可与或不与食物一起服用，胶囊整粒吞咽。
不良反应
常见： 疲劳、打嗝、头痛、便秘、腹泻、肝转氨酶升高、食欲不振。
偶见： 头晕、睡眠障碍、过敏性皮肤反应、神经学症状如震颤或共济失调。
罕见： Stevens Johnson 综合征、过敏性休克、严重皮肤反应、急性胰腺炎。
对于静脉注射磷酸阿瑞匹坦： 输注部位反应包括疼痛、发红、血栓性静脉炎。外周应用需在足够稀释的较大静脉中进行。
打嗝是一种特征性的不良反应，可能对患者来说显得不寻常。通常是自限性的。
药物相互作用
- 地塞米松: 阿瑞匹坦显著升高地塞米松水平。需要减少地塞米松剂量以避免类库欣症状。
- 甲基泼尼松龙: 与地塞米松类似的升高，需要剂量调整。
- 维生素 K 拮抗剂（华法林、酚丙香豆素）: 通过 CYP2C9 相互作用可导致 INR 下降，前几周需进行监测。
- 激素避孕药: 阿瑞匹坦后 28 天内效力降低。建议额外采取避孕措施如避孕套或宫内节育器。
- 强 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素、泊沙康唑）: 阿瑞匹坦水平升高，需谨慎。
- 强 CYP3A4 诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草）: 阿瑞匹坦水平降低，效力可能下降。
- 治疗指数狭窄的 CYP3A4 底物（吡莫齐特、西沙必利、阿司咪唑、麦角生物碱）: 因严重心律不齐风险而禁忌。
- 通过 CYP3A4 代谢的抗癌药物（例如长春花碱、长春新碱、足叶乙苷、他莫昔芬、环磷酰胺）: 需个体评估水平和毒性。
特殊提示
妊娠： 数据有限。在生命指征明确时进行风险获益评估。在妊娠期间需进行医学化疗时（极少见），与肿瘤学和产前医学协商后个体决定阿瑞匹坦的应用。哺乳期： 不建议在化疗和哺乳期间应用。
儿童： 自 6 个月起批准，给药量按体重调整。
治疗开始前： 检查病史和合并用药，特别是激素避孕药、抗凝血剂和糖皮质激素。告知可能的相互作用、打嗝和治疗时间。
治疗随访： 止吐效果的临床观察，必要时调整辅助治疗。如果止吐完全，阿瑞匹坦可在第 2 和第 3 天继续，如果有效果，无需进一步调整。
化疗期间的生活方式： 少量频繁进餐、冷的食物、避免强烈气味、充分饮水、P6 穴位按压（预防恶心）、放松练习补充药物止吐。
何时就医： 持续或突破性恶心、脱水伴头晕或饮水减少、腹痛、呕血或发热时应立即进行肿瘤学检查。
驾驶能力： 在有疲劳或头晕时受限，需个体评估。
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常见问题
为什么在化疗中使用阿瑞匹坦？
阿瑞匹坦阻断神经激肽 1 受体，主要减少化疗后 24 至 120 小时发生的延迟恶心。与 5 HT3 拮抗剂和地塞米松联合使用时，它显著改善治疗期间的生活质量，并减少完全呕吐的频率。
为什么在服用阿瑞匹坦期间必须用额外避孕措施补充避孕药？
阿瑞匹坦诱导 CYP3A4 约 28 天，从而降低激素避孕药的效力。在此期间需要采取额外的避孕措施如避孕套或宫内节育器，以避免意外妊娠。
服用阿瑞匹坦期间的打嗝怎么办？
打嗝是一种特征性的不良反应，在研究中发生在部分患者中。通常很轻微、暂时性且自限性。如果造成很大困扰，可与肿瘤学医生讨论调整治疗的可能性。
阿瑞匹坦与磷酸阿瑞匹坦有什么区别？
磷酸阿瑞匹坦是静脉注射原药，在体内转化为阿瑞匹坦。150 mg 磷酸阿瑞匹坦的单次输注覆盖三天的止吐效果，替代口服三天给药。两者具有相似的作用和安全性特征。
参考资料
- EMA, Emend (Aprepitant) EPAR
- Gelbe Liste, Aprepitant 活性成分信息
- BfArM, 联邦药品和医疗器械研究所
- AWMF, 肿瘤学止吐指南
- ESMO, 欧洲肿瘤内科学会
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