Diltiazem : Efficacité dans l'hypertension et l'angine de poitrine

Diltiazem (noms commerciaux Dilzem, Dilzem retard, Diltahexal ainsi que génériques) est un antagoniste calcique appartenant à la classe des benzothiazépines. Avec le vérapamil, il forme le sous-groupe des antagonistes calciques non dihydropyridiniques et combine des effets vasodilatateurs et cardiaques. Par rapport au vérapamil, le profil de diltiazem est plus équilibré, avec une réduction modérée de la fréquence cardiaque et une action inotrope négative moins marquée. Diltiazem est souvent choisi comme alternative mieux tolérée lorsqu'un contrôle de la fréquence cardiaque est souhaité et que les bêtabloquants ne conviennent pas.

Thérapeutiquement, diltiazem est établi dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'angine de poitrine, y compris l'angine de Prinzmetal vasospastique, et dans le contrôle de la fréquence cardiaque dans la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire. Diltiazem joue également un rôle dans les tachycardies supraventriculaires. En raison de l'inhibition du CYP3A4, il existe des interactions médicamenteuses pertinentes qui doivent être examinées attentivement en pratique.

Mécanisme d'action

Diltiazem bloque les canaux calciques L voltage-dépendants, principalement dans la musculature lisse vasculaire et dans le cœur. Dans le lit vasculaire, il dilate surtout les artères coronaires et périphériques, ce qui entraîne une réduction de la résistance périphérique et une amélioration de la perfusion coronaire. Au niveau du cœur, diltiazem réduit la conduction de l'excitation au niveau du nœud AV, ce qui abaisse la fréquence cardiaque et peut interrompre les tachycardies de réentrée supraventriculaires.

Par rapport au vérapamil, l'action inotrope négative est quelque peu réduite, ce qui explique pourquoi diltiazem est mieux toléré chez les patients ayant une fonction pompe borderline. En cas d'insuffisance cardiaque manifeste avec réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, elle reste néanmoins contre-indiquée.

Sur le plan pharmacocinétique, diltiazem subit un important effet de premier passage, la biodisponibilité orale est d'environ 40 pour cent. La demi-vie est d'environ 3 à 4 heures, les formes retard permettent une administration une à deux fois par jour. Le métabolisme se fait principalement par voie hépatique via le CYP3A4 en plusieurs métabolites actifs. Diltiazem inhibe lui-même le CYP3A4 et la P-glycoprotéine, ce qui explique les interactions médicamenteuses.

Indications

• Hypertension artérielle en monothérapie ou en association, en particulier si un contrôle modéré de la fréquence cardiaque est souhaité en même temps
• Angine de poitrine stable y compris l'angine vasospastique (angine de Prinzmetal)
• Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire pour le contrôle de la fréquence chez les patients ayant une fonction systolique préservée
• Tachycardies supraventriculaires, par voie intraveineuse dans le traitement aigu, par voie orale dans la prophylaxie des récidives
• Prophylaxie des migraines en usage hors-indications, moins bien documentée que le vérapamil dans la céphalée en grappe
• Fissure anale, usage topique sous forme de pommade à 2 pour cent dans des applications spécialisées

Comme pour le vérapamil, diltiazem n'est pas un premier choix dans l'insuffisance cardiaque avec réduction de la fonction ventriculaire gauche et dans la fibrillation auriculaire avec conduction préexcitée dans le contexte du syndrome de Wolff-Parkinson-White.

Posologie et administration

Hypertension et angine, par voie orale : 60 mg trois fois par jour ou 90 à 180 mg en formulation retard une à deux fois par jour. Augmentation jusqu'à 360 mg par jour possible.

Contrôle de la fréquence dans la fibrillation auriculaire, par voie orale : 180 à 360 mg par jour.

Tachycardie supraventriculaire aiguë, par voie intraveineuse : Dose initiale 0,25 mg par kg de poids corporel sur 2 minutes, répétition éventuelle avec 0,35 mg par kg après 15 minutes, suivie d'une perfusion continue de 5 à 15 mg par heure selon l'objectif de fréquence cardiaque. Le monitoring ECG est obligatoire.

Usage topique dans la fissure anale : Appliquer la pommade à 2 pour cent deux fois par jour autour de l'anus, habituellement pendant six à huit semaines. Meilleure tolérance par rapport à la pommade à la nitroglycérine en glycérol en raison de moins de maux de tête.

Insuffisance rénale : en règle générale, pas d'ajustement posologique en raison de l'élimination hépatique. Insuffisance hépatique : réduction posologique en cas d'atteinte modérée. Patients âgés : dose initiale plus faible, titration lente.

Administration : avec ou sans aliment. Les formulations retard ne doivent pas être divisées car la libération contrôlée du principe actif en serait perturbée. Éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse.

Effets indésirables

Fréquents : Maux de tête, vertiges, œdèmes des chevilles, rougeur cutanée, nausées, fatigue, constipation (moins fréquente qu'avec le vérapamil).

Occasionnels : Bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire du premier ou deuxième degré, hypotension, troubles du sommeil, hyperplasie gingivale, éruption cutanée, prurit.

Rares, mais pertinents : Décompensation cardiaque chez les patients ayant une fonction pompe borderline, bloc auriculo-ventriculaire grave ou asystole surtout en association avec des bêtabloquants, réactions cutanées allergiques y compris syndrome de Stevens-Johnson (très rare).

Lors de l'utilisation intraveineuse : Hypotension, bradycardie et asystole possibles, l'équipement d'urgence avec chlorure de calcium, atropine et stimulateur cardiaque est une condition préalable.

Application topique : en règle générale bien tolérée, irritation cutanée locale possible, les effets systémiques sont rares et généralement légers.

Interactions médicamenteuses

• Bêtabloquants : bradycardie additive et inotropie négative, bloc auriculo-ventriculaire possible, la combinaison nécessite une évaluation critique, non recommandée par voie intraveineuse.
• Digoxine : Diltiazem augmente les concentrations de digoxine, le dosage et l'ajustement posologique sont nécessaires.
• Autres antiarythmiques (amiodarone, flécaïnide, sotalol) : bradycardie additive et effets QT.
• Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine) : augmentation des concentrations par inhibition du CYP3A4, risque de myopathie et de rhabdomyolyse, alternatively pravastatine ou rosuvastatine.
• Anticoagulants oraux directs (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, dabigatran) : augmentation des concentrations via le CYP3A4 et la P-glycoprotéine, risque hémorragique, tenez compte de l'ajustement posologique.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) : concentrations augmentées, surveillance thérapeutique du médicament.
• Carbamazépine, phénytoïne : augmentation des concentrations et symptômes neurotoxiques possibles.
• Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 : modifient nettement les concentrations de diltiazem, ajustement nécessaire.
• Jus de pamplemousse : augmentation des concentrations, à éviter.

Remarques particulières

Grossesse : Données limitées, la méthyldopa, la nifédipine retard et le labétalol sont établis pendant la grossesse. Diltiazem seulement en cas d'indication claire et après consultation individuelle. Allaitement : Passage dans le lait maternel, l'allaitement au cours du traitement n'est généralement pas recommandé.

Enfants : Données limitées, en cardiologie pédiatrique seulement dans des centres spécialisés.

Patients âgés : Prudence en raison de la bradycardie, de l'hypotension et de la constipation. Dose initiale faible, mesure régulière de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque.

Avant le début du traitement : ECG avec évaluation du rythme sinusal, de la conduction AV et de l'intervalle QT. Chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire sans stimulateur cardiaque, un syndrome du sinus malade, une insuffisance cardiaque manifeste ou un syndrome de Wolff-Parkinson-White avec fibrillation auriculaire, diltiazem est contre-indiqué.

Opérations et anesthésie : Information préopératoire de l'équipe d'anesthésie. Un arrêt soudain du traitement par diltiazem doit être évité autant que possible en cas de maladie cardiaque antérieure, car un effet rebond menace.

Aptitude à conduire : vertiges et hypotension possibles pendant la phase de titration, généralement préservée à l'état stable.

Mode de vie : Les mesures de style de vie telles que la réduction du sel, l'exercice régulier, la gestion du poids et l'arrêt du tabac complètent le traitement médicamenteux et peuvent aider à réduire la dose à long terme.

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Questions fréquemment posées

Sources

• Gelbe Liste, Profil du principe actif Diltiazem
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Directives sur l'hypertension et la fibrillation auriculaire
• Société européenne de cardiologie, directives cardiologiques