Flupirtine: Analgésique central retiré du marché (SNEPCO)

Flupirtine était un analgésique non opioïde à action centrale, autorisé en Allemagne en 1986 et disponible sous des noms commerciaux comme Katadolon, Trancopal Dolo et générique flupirtine. Il appartenait à sa propre classe pharmacologique, l'ouvreur sélectif des canaux potassiques neuronaux (SNEPCO, Selective Neuronal Potassium Channel Opener). L'EMA a fait retirer flupirtine du marché européen en mars 2018 car le risque d'hépatotoxicité grave allant jusqu'à l'insuffisance hépatique fulminante avec issue fatale faisait considérer la balance bénéfice risque comme défavorable.

Cette page pilier documente l'importance historique et le contexte du retrait du marché à titre d'information pour les patientes et patients qui ont pris le médicament dans le passé ou qui souhaitent s'informer sur l'histoire de la maladie et les leçons de ce processus de pharmacovigilance. Une prescription actuelle de flupirtine n'est plus possible dans l'Union européenne.

Mécanisme d'action

Flupirtine agissait comme ouvreur sélectif des canaux potassiques neuronaux (KCNQ2/3, courant M). Par activation de ces canaux potassiques spécifiques dans les neurones centraux, l'excitabilité neuronale était réduite. Cela stabilisait le potentiel de membrane, inhibait indirectement l'activation des récepteurs NMDA et exerçait une action analgésique au niveau spinal et cérébral.

Flupirtine avait également des propriétés myorelaxantes, ce qui la rendait attractive en cas de douleurs avec composante de tension musculaire (par exemple douleurs dorsales). Contrairement aux opioïdes, il n'y avait pas de potentiel de dépendance, contrairement aux AINS pas d'irritation gastro intestinale ou de risques cardiovasculaires.

Pharmacocinétiquement, flupirtine était absorbée par voie orale avec une biodisponibilité d'environ 90 pour cent, demi vie d'environ 7 heures. Métabolisme hépatique en plusieurs métabolites, dont certains agissent de manière hépatotoxique. La formation de métabolites par le cytochrome P450 expliquait en partie le profil individuel différent de toxicité hépatique.

Indications

• Douleurs aiguës avec composante musculaire: douleurs dorsales, tensions musculaires
• Douleurs tumorales et chroniques: dans l'usage historique comme analgésique non opioïde avec composante myorelaxante
• Migraine et céphalées avec composante musculaire
• Douleurs postopératoires

Avec le retrait du marché en mars 2018, ces indications ne sont plus couvertes par flupirtine. Les thérapies alternatives sont le paracétamol, l'ibuprofène, le métamizole ou le cas échéant les opioïdes en cas de douleurs intenses, toujours associées à des mesures non médicamenteuses.

Posologie et administration

Historique (avant retrait du marché): 100 mg trois fois par jour, dose journalière maximale 600 mg. L'EMA avait limité la durée d'utilisation à un maximum de 2 semaines en 2013 et introduit un suivi hépatique obligatoire. Malgré cela, des cas d'hépatotoxicité grave continuaient à survenir.

Actuellement: non plus autorisé dans l'UE, donc pas de recommandation de dosage actuelle. Les patientes et patients ayant pris flupirtine dans le passé et qui développent des symptômes hépatiques devraient rechercher un avis médical, car la toxicité hépatique peut aussi survenir avec retard après la fin du traitement.

Effets indésirables

Fréquents (en usage historique): fatigue, vertiges, nausées, brûlures gastriques, sécheresse buccale, coloration verdâtre des urines (par les métabolites, sans signification clinique mais déroutant pour les patients).

Graves, motif du retrait du marché: hépatotoxicité jusqu'à insuffisance hépatique fulminante avec issue fatale ou nécessité de transplantation hépatique. L'incidence de toxicité hépatique grave a été estimée à environ 1 sur 5 000 patientes et patients, un risque inacceptable pour un antalgique. Autres effets indésirables: hyperthermie, suppression médullaire, réactions allergiques.

Évaluation EMA 2018: après plusieurs évaluations de sécurité avec restrictions croissantes depuis 2013 (durée d'utilisation maximale 2 semaines, suivi hépatique obligatoire), il a été décidé en 2018 que la balance bénéfice risque globale n'était pas acceptable. Flupirtine a été retirée du marché à l'échelle européenne.

Interactions

• Autres substances hépatotoxiques: toxicité hépatique additive, était un facteur de risque essentiel
• Alcool: toxicité hépatique additive
• Anticoagulants: possible augmentation de l'INR
• Autres dépresseurs du SNC: sédation additive
• Paracétamol: en association, toxicité hépatique nettement accrue

Mises en garde particulières

Retrait du marché: flupirtine a été retirée du marché à l'échelle européenne en mars 2018. Une prescription dans l'Union européenne n'est plus possible. Les thérapies alternatives pour les indications sont paracétamol, ibuprofène, naproxène, métamizole et mesures non médicamenteuses.

Leçon de pharmacovigilance: l'histoire de flupirtine est un exemple important de la façon dont fonctionne la pharmacovigilance: les signaux de sécurité sont collectés, évalués, des restrictions sont d'abord mises en place, et si le profil reste défavorable, le retrait du marché s'ensuit. Les patientes, patients et professionnels sont encouragés à signaler activement les effets indésirables suspectés.

En cas d'utilisation antérieure: les patientes et patients ayant pris flupirtine dans le passé et qui développent des symptômes hépatiques inexpliqués (ictère, urines foncées, fatigue, douleurs abdominales, nausées) devraient rechercher un avis médical.

Soulagement actuel de la douleur: pour les douleurs dorsales chroniques, on recommande aujourd'hui des concepts combinés de thérapie d'exercice, thérapie manuelle, thérapie comportementale, AINS ou paracétamol comme médication à la demande et le cas échéant antidépresseurs (amitriptyline, duloxétine) en cas de douleurs chronifiées.

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Questions fréquentes

Sources

• EMA Retrait du marché Flupirtine 2018, rapports de pharmacovigilance
• BfArM Lettre aux professionnels Flupirtine retrait du marché
• Gelbe Liste, profil du principe actif flupirtine (historique)
• AWMF directives thérapie de la douleur et lombalgies