Flupirtin: Vom Markt genommenes zentral wirksames Analgetikum (SNEPCO)

Flupirtin war ein zentral wirksames nicht opioides Analgetikum, das 1986 in Deutschland zugelassen wurde und unter Handelsnamen wie Katadolon, Trancopal Dolo und Flupirtin Generika verfügbar war. Es gehörte zu einer eigenen pharmakologischen Klasse, dem Selektiven Neuronalen Kalium Kanal Öffner (SNEPCO, Selective Neuronal Potassium Channel Opener). Die EMA hat Flupirtin im März 2018 vom europäischen Markt zurückziehen lassen, weil das Risiko schwerer Hepatotoxizität bis hin zur fulminanten Leberinsuffizienz mit Todesfällen das Nutzen Risiko Verhältnis als ungünstig bewertet wurde.

Diese Pillar Page dokumentiert den historischen Stellenwert und die Hintergründe der Marktrücknahme zur Information für Patientinnen und Patienten, die das Medikament früher eingenommen haben oder sich über die Erkrankungsgeschichte und Lehren aus diesem Pharmakovigilanz Vorgang informieren möchten. Eine aktuelle Verordnung von Flupirtin ist in der Europäischen Union nicht mehr möglich.

Wirkmechanismus

Flupirtin wirkt als selektiver Neuronaler Kalium Kanal Öffner (KCNQ2/3, M Strom). Durch Aktivierung dieser spezifischen Kaliumkanäle in zentralen Neuronen wird die neuronale Erregbarkeit reduziert. Dies stabilisiert das Membranpotenzial, hemmt die Aktivierung von NMDA Rezeptoren indirekt und wirkt schmerzhemmend auf Wirbelsäulen Ebene und im Hirn.

Flupirtin hat zudem muskelrelaxierende Eigenschaften, was es bei Schmerzen mit muskulärer Verspannungskomponente (z. B. Rückenschmerzen) attraktiv machte. Im Gegensatz zu Opioiden besteht kein Suchtpotenzial, im Gegensatz zu NSAR keine gastrointestinale Reizung oder kardiovaskulären Risiken.

Pharmakokinetisch wurde Flupirtin oral mit Bioverfügbarkeit etwa 90 Prozent resorbiert, Halbwertszeit etwa 7 Stunden. Metabolisierung in der Leber zu mehreren Metaboliten, von denen einige hepatotoxisch wirken. Die Metaboliten Bildung über Cytochrom P450 erklärte teilweise das individuell unterschiedliche Lebertoxizitätsprofil.

Anwendungsgebiete

• Akute Schmerzen mit muskulärer Komponente: Rückenschmerzen, Muskelverspannungen
• Tumor und chronische Schmerzen: in der historischen Anwendung als nicht opioides Analgetikum mit muskelrelaxierender Komponente
• Migräne und Kopfschmerz mit muskulärer Komponente
• Postoperative Schmerzen

Mit der Marktrücknahme im März 2018 sind diese Indikationen nicht mehr durch Flupirtin abgedeckt. Alternative Therapien sind Paracetamol, Ibuprofen, Metamizol oder gegebenenfalls Opioide bei starken Schmerzen, immer kombiniert mit nicht medikamentösen Maßnahmen.

Dosierung und Anwendung

Historisch (vor Marktrücknahme): 100 mg dreimal täglich, maximale Tagesdosis 600 mg. Die EMA hatte 2013 die Anwendungsdauer auf maximal 2 Wochen begrenzt und obligatorisches Lebermonitoring eingeführt. Trotzdem traten weiterhin Fälle schwerer Hepatotoxizität auf.

Aktuell: nicht mehr in der EU zugelassen, daher keine aktuelle Dosierungsempfehlung. Patientinnen und Patienten, die früher Flupirtin eingenommen haben und Lebersymptome entwickeln, sollten ärztliche Abklärung suchen, da Lebertoxizität auch verzögert nach Therapieende auftreten kann.

Nebenwirkungen

Häufig (in der historischen Anwendung): Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Sodbrennen, Mundtrockenheit, grünliche Verfärbung des Urins (durch Metaboliten, klinisch unbedeutend, aber für Patientinnen und Patienten verwirrend).

Schwerwiegend, der Grund für die Marktrücknahme: Hepatotoxizität bis zur fulminanten Leberinsuffizienz mit Todesfällen oder notwendiger Lebertransplantation. Die Inzidenz schwerer Lebertoxizität wurde mit etwa 1 zu 5.000 Patientinnen und Patienten geschätzt, ein für ein Schmerzmittel unakzeptabel hohes Risiko. Andere Nebenwirkungen waren Hyperthermie, Knochenmarksuppression, allergische Reaktionen.

EMA Bewertung 2018: nach mehreren Sicherheitsbewertungen mit zunehmenden Restriktionen seit 2013 (Anwendungsdauer maximal 2 Wochen, obligatorisches Lebermonitoring) wurde 2018 entschieden, dass das Nutzen Risiko Verhältnis insgesamt nicht akzeptabel ist. Flupirtin wurde europaweit vom Markt genommen.

Wechselwirkungen

• Andere hepatotoxische Wirkstoffe: additive Lebertoxizität, war ein wesentlicher Risikofaktor
• Alkohol: additive Lebertoxizität
• Antikoagulantien: mögliche INR Erhöhung
• Andere ZNS Depressiva: additive Sedierung
• Paracetamol: in Kombination Lebertoxizität deutlich erhöht

Besondere Hinweise

Marktrücknahme: Flupirtin wurde europaweit im März 2018 vom Markt genommen. Eine Verordnung in der Europäischen Union ist nicht mehr möglich. Alternative Therapien für die Indikationen sind Paracetamol, Ibuprofen, Naproxen, Metamizol und nicht medikamentöse Maßnahmen.

Pharmakovigilanz Lehrstück: die Geschichte von Flupirtin ist ein wichtiges Beispiel dafür, wie Pharmakovigilanz funktioniert: Sicherheitssignale werden gesammelt, bewertet, zunächst mit Restriktionen reagiert, und bei weiterhin ungünstigem Profil führt es zur Marktrücknahme. Patientinnen, Patienten und Fachpersonal werden ermutigt, Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen aktiv zu melden.

Bei früherer Einnahme: Patientinnen und Patienten, die Flupirtin in der Vergangenheit eingenommen haben und unklare Lebersymptome entwickeln (Ikterus, dunkler Urin, Müdigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit), sollten ärztliche Abklärung suchen.

Aktuelle Schmerzlinderung: bei chronischen Rückenschmerzen werden heute kombinierte Konzepte aus Bewegungstherapie, manueller Therapie, Verhaltenstherapie, NSAR oder Paracetamol als Bedarfsmedikation und gegebenenfalls Antidepressiva (Amitriptylin, Duloxetin) bei chronifizierten Schmerzen empfohlen.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Marktrücknahme Flupirtin 2018, Pharmakovigilanz Berichte
• BfArM Rote Hand Brief Flupirtin Marktrücknahme
• Gelbe Liste, Flupirtin Wirkstoffprofil (historisch)
• AWMF Leitlinien Schmerztherapie und Rückenschmerz