氟吡汀 (Flupirtin): 已撤市的中枢作用镇痛药 (SNEPCO)
氟吡汀 (Flupirtin) 曾是一种中枢作用的非阿片类镇痛药,1986 年在德国获批,以 Katadolon、Trancopal Dolo 和氟吡汀仿制药等商品名上市。它属于自己独立的药理学类别,即选择性神经元钾通道开放剂 (SNEPCO, Selective Neuronal Potassium Channel Opener)。EMA 于 2018 年 3 月将氟吡汀从欧洲市场撤回,因为发生严重肝毒性直至暴发性肝衰竭并伴致命结局的风险使获益风险评价变得不利。
本页作为支柱页面,记录了历史意义和撤市背景,供曾服用过该药物或希望了解疾病史和这一药物警戒事件经验教训的患者参考。在欧盟境内,目前已无法再开具氟吡汀的处方。
作用机制
氟吡汀作为选择性神经元钾通道开放剂 (KCNQ2/3, M 电流) 起作用。通过激活中枢神经元中这些特定的钾通道,神经元兴奋性降低。这稳定了膜电位,间接抑制 NMDA 受体的激活,并在脊髓水平和脑内产生镇痛作用。
氟吡汀还具有肌肉松弛特性,使其在伴有肌肉紧张成分的疼痛 (例如腰痛) 中具有吸引力。与阿片类不同,它没有成瘾潜力;与非甾体抗炎药不同,它没有胃肠道刺激或心血管风险。
药代动力学方面,氟吡汀口服吸收,生物利用度约 90%,半衰期约 7 小时。在肝脏代谢为多种代谢物,其中一些具有肝毒性。通过细胞色素 P450 形成代谢物部分解释了不同个体的肝毒性差异。
适应症
- 伴肌肉成分的急性疼痛: 腰痛、肌肉紧张
- 肿瘤和慢性疼痛: 在历史使用中作为伴肌松成分的非阿片类镇痛药
- 伴肌肉成分的偏头痛和头痛
- 术后疼痛
随着 2018 年 3 月的撤市,这些适应症不再由氟吡汀涵盖。替代治疗为对乙酰氨基酚、布洛芬、安乃近,或在严重疼痛时使用阿片类,始终结合非药物措施。
剂量与给药
历史上 (撤市前): 100 mg 每日三次,最大每日剂量 600 mg。EMA 于 2013 年将使用时间限制为最多 2 周,并引入强制性肝脏监测。尽管如此,严重肝毒性病例仍持续发生。
目前: 在欧盟不再获批,因此没有当前剂量推荐。曾在过去服用过氟吡汀并出现肝症状的患者应寻求医疗咨询,因为肝毒性也可能在治疗结束后延迟出现。
不良反应
常见 (在历史使用中): 疲劳、头晕、恶心、烧心、口干、尿液变绿色 (由代谢物引起,临床上无意义但对患者具有迷惑性)。
严重,撤市的原因: 肝毒性直至暴发性肝衰竭并伴致命结局或需要肝移植。严重肝毒性发生率估计约为每 5,000 名患者中 1 例,对镇痛药而言风险高得不可接受。其他不良反应为高热、骨髓抑制、过敏反应。
EMA 2018 年评估: 自 2013 年以来经过几次安全性评估并实施越来越严格的限制 (最长使用时间 2 周、强制性肝脏监测) 后,2018 年决定整体获益风险比不可接受。氟吡汀在欧洲范围内被撤市。
相互作用
- 其他肝毒性药物: 肝毒性叠加,曾是重要的风险因素
- 酒精: 肝毒性叠加
- 抗凝剂: 可能 INR 升高
- 其他中枢神经抑制剂: 镇静叠加
- 对乙酰氨基酚: 联合使用时肝毒性明显升高
特别提示
撤市: 氟吡汀于 2018 年 3 月在欧洲范围内被撤市。在欧盟境内不再可能开具处方。这些适应症的替代治疗为对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、安乃近以及非药物措施。
药物警戒经验教训: 氟吡汀的历史是药物警戒如何运作的重要范例:收集和评估安全信号、首先采取限制措施,如果情况仍然不利则撤市。鼓励患者和专业人员主动报告疑似不良反应。
既往服用者: 曾服用过氟吡汀并出现不明肝症状 (黄疸、尿色深、疲劳、腹痛、恶心) 的患者应寻求医疗咨询。
当前的疼痛缓解: 慢性腰痛中,如今推荐运动疗法、手法治疗、行为疗法、按需服用 NSAID 或对乙酰氨基酚以及在慢性化疼痛中使用抗抑郁药 (阿米替林、度洛西汀) 的多模式综合方案。
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常见问题
为什么氟吡汀被撤市?
2018 年 3 月,EMA 决定严重肝毒性的风险,包括致命结局和肝移植,对氟吡汀的获益风险比有负面影响。尽管自 2013 年以来实施限制 (最长使用时间 2 周、强制肝脏监测),严重肝毒性病例仍持续出现且无法可靠预测。
我以前服用过氟吡汀,需要检查肝脏吗?
如果您目前没有症状 (黄疸、尿色深、疲劳、腹痛) 且服用已是几年前,则不严格要求专门检查。如有症状或在常规检查中,可同时检测肝转氨酶。如有不明症状或担忧,请与您的诊所讨论。
对于腰痛今天有哪些替代选择?
急性腰痛中,运动、热敷、NSAID (布洛芬、萘普生、双氯芬酸) 或对乙酰氨基酚是首选药物。较强疼痛中可短期补充安乃近、肌松剂 (美索巴莫、四唑仑) 或弱阿片类 (曲马多)。慢性化疼痛受益于物理治疗、行为治疗以及必要时抗抑郁药 (阿米替林、度洛西汀) 的多模式方案。
SNEPCO 有什么特别之处?
氟吡汀是首个临床使用的选择性神经元钾通道开放剂。这一作用机制在药理学上很有趣,因为它既没有 NSAID 的典型不良反应 (胃肠道、心血管),也没有阿片类的成瘾潜力。肝毒性是导致撤市的意外类别毒性。其他 SNEPCO 物质处于研究中,但尚未获批。
参考来源
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