Posaconazol : Effet en tant qu'antifongique triazolé

Le posaconazol (nom commercial Noxafil) est un antifongique triazolé à très large spectre. Il a été approuvé aux États-Unis depuis 2005 et en Europe depuis 2006, et est utilisé en hémato-oncologie et chez les patients présentant des déficits immunitaires graves en tant que médicament de réserve. Le posaconazol est disponible sous forme de suspension orale, de comprimé gastrorésistant et de perfusion intraveineuse. La forme comprimé et la solution intraveineuse ont des taux beaucoup plus prévisibles que l'ancienne suspension et sont aujourd'hui le standard.

Comparé à l'itraconazol et au voriconazol, le posaconazol offre un spectre plus large avec une activité également contre les Mucorales (moisissures telles que Mucor et Rhizopus), qui résistent à de nombreux autres antifongiques. En prophylaxie chez les patients atteints de neutropénie prolongée après chimiothérapie ou transplantation de cellules souches allogéniques, le posaconazol a une place établie et réduit significativement l'incidence des infections fongiques invasives.

Mécanisme d'action

Le posaconazol inhibe l'enzyme fongique lanostérol 14 alpha déméthylase, une enzyme dépendante du cytochrome P450. Cela bloque la synthèse d'ergostérol, le principal composant de la membrane cellulaire fongique. Des précurseurs de stérols toxiques s'accumulent, la membrane devient perméable, la croissance fongique s'arrête. Chez de nombreux agents pathogènes, le posaconazol agit de manière fongistique, chez Aspergillus également fongicide.

Le spectre d'activité est très large : espèces de Candida incluant les souches non albicans, Aspergillus, Mucorales (Mucor, Rhizopus, Lichtheimia), Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma, Fusarium et plusieurs autres moisissures. L'activité contre les Mucorales distingue le posaconazol du voriconazol et en fait le traitement de choix de la mucomycose, une maladie fongique grave et rapidement progressive chez les diabétiques et les immunosupprimés.

Sur le plan pharmacocinétique, le comprimé oral présente une biodisponibilité élevée indépendante de l'acidité gastrique et des repas, ce qui représente un avantage distinct par rapport à l'ancienne suspension. La demi-vie est de 25 à 35 heures, l'état d'équilibre est atteint après 7 à 10 jours. Le posaconazol est principalement glucuronidé au niveau hépatique. Le suivi thérapeutique des médicaments est un standard, car les variations interindividuelles des taux sont importantes.

Indications

• Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients atteints de neutropénie prolongée après chimiothérapie (par exemple, leucémie myéloïde aiguë) ou après transplantation de cellules souches allogéniques
• Traitement de l'aspergillose invasive, en particulier en cas d'échec ou d'intolérance au voriconazol
• Traitement de la mucomycose, seul ou en association avec l'amphotéricine B
• Fusariose, coccidioïdomycose, chromoblastomycose dans des indications spécialisées
• Traitement et prophylaxie de la candidose oropharyngée en cas d'échec du fluconazol ou de l'itraconazol

Le posaconazol n'est pas le traitement de première intention pour les mycoses cutanées simples ou les onychomycoses non compliquées. En raison des taux de substance active et du potentiel d'interactions, l'utilisation est limitée aux indications graves et non traitables autrement.

Posologie et mode d'emploi

Comprimés gastrorésistants : Saturation 300 mg deux fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour. État d'équilibre après 7 à 10 jours.

Solution intraveineuse : Saturation 300 mg deux fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour, par accès veineux central.

Suspension orale (plus ancienne, taux fluctuants) : 200 mg trois fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, toujours avec un repas riche en graisses ou une boisson acide pour augmenter l'absorption.

Suivi thérapeutique des médicaments : Taux résiduel supérieur à 0,7 mg par litre pour la prophylaxie, supérieur à 1,0 à 1,25 mg par litre pour le traitement. Mesure du taux après 7 jours à l'état d'équilibre et en cas de détérioration clinique.

Insuffisance rénale : aucun ajustement requis en cas de traitement oral. La solution intraveineuse avec transporteur cyclodextrine est contre-indiquée en cas de DFGe inférieur à 50 ml par minute en raison de l'accumulation du matériel de transport.

Insuffisance hépatique : prudence en cas d'altération modérée à sévère, réduction de dose possible. Suivi hépatique régulier.

Durée du traitement : Prophylaxie tant que le risque persiste (souvent plusieurs semaines), traitement individualisé selon l'agent pathogène, l'état clinique et l'imagerie sur plusieurs semaines à mois.

Effets indésirables

Fréquents : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, maux de tête, éruption cutanée, prurit, augmentation des transaminases hépatiques.

Occasionnels : hypokaliémie, hyperkaliémie, hypertension artérielle, troubles du sommeil, vertiges, troubles d'accommodation, réactions allergiques.

Rares, mais pertinents : hépatotoxicité jusqu'à insuffisance hépatique aiguë, allongement de l'intervalle QT avec risque de torsades de pointes, pancréatite, syndrome de Stevens Johnson, syndrome DRESS.

Endocrinologie : L'hyperaldostéronisme avec hypertension et hypokaliémie est un effet de classe des triazoles, en particulier lors de traitements prolongés.

Avec solution intraveineuse contenant de la cyclodextrine : Accumulation en cas d'insuffisance rénale. La formulation plus récente sans cyclodextrine réduit ce problème.

Intervalle QT : Risque de torsades de pointes en particulier en cas d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie, de bradycardie et de coadministration d'autres substances prolongeant l'intervalle QT. Considérer un ECG avant et pendant le traitement.

Interactions

• Substrats du CYP3A4 (statines comme la simvastatine ou l'atorvastatine, antagonistes du calcium, tacrolimus, sirolimus, ciclosporine, vincristine, imatinib) : les taux augmentent considérablement, risque de toxicité, ajustement posologique ou changement de traitement.
• Substances prolongeant l'intervalle QT (quinolones, méthadone, citalopram à plus forte dose, dompéridone, érythromycine) : allongement cumulatif de l'intervalle QT, suivi ECG.
• Anticoagulants oraux directs : augmentation du taux, risque de saignement, ajustement posologique à prendre en compte.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, éfavirenz, millepertuis) : diminuent les taux de posaconazol, risque d'échec thérapeutique, association à éviter autant que possible.
• Vincristine et autres alcaloïdes de la pervenche : contre-indiqués en raison de graves réactions neurotoxiques.
• Alcaloïdes de l'ergot, pimozide, quinidine, cisapride : contre-indiqués en raison du risque d'arythmies graves.
• Glucocorticoïdes : augmentation possible du taux, risque additionnel de Cushing lors d'une coadministration prolongée.
• Inhibiteurs d'acide : pertinents uniquement pour la suspension orale, car l'absorption dépend du pH. Pas d'influence avec les comprimés et la solution intraveineuse.

Recommandations particulières

Grossesse : Le posaconazol est tératogène dans les modèles animaux. L'utilisation pendant la grossesse est recommandée uniquement en cas d'indication menaçant la vie et après une évaluation individuelle du rapport risque-bénéfice. Les femmes en âge de procréer ont besoin d'une contraception fiable pendant le traitement et environ un mois après. Allaitement : Passage dans le lait maternel, allaitement pendant le traitement non recommandé.

Enfants : Utilisation en pédiatrie à partir de 2 ans possible dans des centres spécialisés, posologie adaptée au poids.

Avant de commencer le traitement : Antécédents, ECG, valeurs hépatiques et rénales, électrolytes (potassium, magnésium), vérifier la coadministration de médicaments, test de grossesse. Préparer le suivi thérapeutique des médicaments.

Suivi : Taux résiduel de posaconazol à l'état d'équilibre, valeurs hépatiques toutes les deux à quatre semaines, électrolytes régulièrement, ECG en cas de facteurs de risque cardiaque.

Mode de vie : chez les patients en hémato-oncologie, les mesures de protection telles que les salles à filtre HEPA, l'évitement des plantes en pot, des travaux de construction et des environnements contaminés par les moisissures complètent la prophylaxie antifongique.

Quand consulter un médecin : en cas de nouveaux symptômes cardiaque tels que syncopes ou palpitations, en cas de signes d'hépatotoxicité (nausées, fatigue, ictère), en cas de graves réactions cutanées ou en cas de détérioration clinique malgré le traitement, consultation immédiate.

Aptitude à la conduite : en cas de fatigue ou de vertiges, capacité réduite, évaluation individuelle.

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Questions fréquemment posées

Sources

• EMA, Noxafil (Posaconazol) EPAR
• Gelbe Liste, Profil de substance active posaconazol
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux
• AWMF, Lignes directrices sur les infections fongiques invasives
• ECIL, Conférence européenne sur les infections en leucémie