Pentaerythrityltetranitrat: Langzeitnitrat

Pentaerythrityltetranitrat (PETN, Handelsname Pentalong) ist ein organisches Nitrat aus der Gruppe der Langzeitnitrate und kommt in der Therapie der koronaren Herzkrankheit zum Einsatz. Von anderen organischen Nitraten wie Glyceroltrinitrat und Isosorbidmononitrat unterscheidet sich PETN durch eine längere Wirkdauer und eine geringere Toleranzentwicklung. In Deutschland ist der Wirkstoff seit Jahrzehnten verfügbar und hat in der Langzeittherapie der stabilen Angina pectoris einen festen Stellenwert. Auch neben neueren Therapieoptionen wie Beta Blockern, Calcium Antagonisten und Ranolazin bleibt PETN eine bewährte Alternative oder Add on Therapie bei Patienten mit anhaltender Angina Symptomatik.

In der Pentalong Studie (PENTACOR) zeigte PETN gute klinische Daten zur Reduktion von Angina Anfällen und zur Verbesserung der Belastungstoleranz. Sie nehmen die Substanz vorrangig oral als Tabletten ein, in der Regel ein bis drei mal täglich. Wichtig ist in der Langzeittherapie das nitratfreie Intervall, denn es beugt der Toleranzentwicklung vor, die bei kurzwirksamen Nitraten häufig auftritt. In dieser Hinsicht gilt PETN als günstiger als kurz wirkende Nitrate.

Wirkmechanismus

PETN wirkt wie alle organischen Nitrate über eine endotheliale und zelluläre Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO). NO aktiviert die lösliche Guanylatzyklase in der glatten Muskelzelle, was zu einem Anstieg des zyklischen GMP (cGMP) und zur Aktivierung der Proteinkinase G führt. Daraus resultieren eine Hemmung des intrazellulären Calciumeintritts und eine Relaxation der glatten Muskulatur. Die vasodilatatorische Wirkung trifft primär die venösen Kapazitätsgefäße und reduziert dadurch die Vorlast (Preload) auf das Herz, was den myokardialen Sauerstoffverbrauch senkt.

In höheren Dosen wirkt PETN auch auf die Koronararterien und reduziert Spasmen oder erweitert kollateralen Gefäße, wodurch die myokardiale Sauerstoffversorgung verbessert wird. Die Kombination aus Vorlastsenkung und Verbesserung der Koronarperfusion erklärt die antianginöse Wirkung. PETN hat zudem positive Effekte auf die endotheliale Dysfunktion, was bei chronischer Anwendung zu einer Verbesserung der Gefäßfunktion beitragen kann.

Pharmakokinetisch wird PETN nach oraler Gabe rasch absorbiert, hat jedoch einen ausgeprägten First Pass Effekt in der Leber. PETN selbst hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3 bis 4 Stunden, wird aber zu pharmakologisch aktiven Metaboliten wie Pentaerythritolmononitrat und Pentaerythritoldinitrat metabolisiert. Diese aktiven Metaboliten haben deutlich längere Halbwertszeiten von 8 bis 14 Stunden und tragen zur längeren Wirkdauer bei. Die Elimination erfolgt überwiegend renal.

Anwendungsgebiete

• Stabile Angina pectoris als Langzeittherapie zur Anfallsprophylaxe
• Vasospastische Angina (Prinzmetal Angina), in spezifischen Indikationen mit Koronarspasmen
• Linksherzinsuffizienz mit erhöhter Vorlast in spezifischen Konstellationen, vor allem bei zusätzlicher symptomatischer Angina
• Adjuvante Therapie bei stabiler KHK in Kombination mit Beta Blockern, Calcium Antagonisten oder Ranolazin

Zur akuten Beendigung eines Angina Anfalls ist PETN nicht geeignet, dafür dient Glyceroltrinitrat sublingual als Akutpräparat. Bei Patienten mit hochwertiger Anfallsfrequenz kommt PETN als basisprophylaktische Komponente zum Einsatz.

Dosierung und Anwendung

Stabile Angina pectoris Erwachsene: 50 mg 1 bis 3 mal täglich oral. Beginn mit niedriger Dosis (50 mg 1 mal täglich), schrittweise Steigerung nach Wirkung und Verträglichkeit. Maximaldosis 240 mg pro Tag.

Verteilung über den Tag: idealerweise zur Vermeidung von Toleranzentwicklung mit ausreichendem nitratfreien Intervall, etwa morgens und mittags, sodass nachts ein 8 bis 10 stündiges nitratfreies Intervall besteht.

Verabreichung: mit Wasser einnehmen, unzerkaut, vorzugsweise nüchtern oder vor den Mahlzeiten zur besseren Resorption. Tabletten nicht teilen oder zerkleinern, weil dies die Bioverfügbarkeit beeinflussen kann.

Beim Therapiebeginn: mit niedriger Dosis starten, langsame Steigerung über mehrere Tage zur Reduktion von Kopfschmerzen und Hypotonie.

Niereninsuffizienz: bei schwerer Beeinträchtigung Vorsicht und ggf. Dosisreduktion. Leberinsuffizienz: bei schwerer Beeinträchtigung Vorsicht wegen verstärkter Wirkung.

Wichtig: bei Therapieabbruch ausschleichende Dosisreduktion, weil ein abruptes Absetzen Rebound Angina auslösen kann.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (besonders zu Therapiebeginn): Kopfschmerzen, die in den ersten Tagen oft ausgeprägt sind und nach 1 bis 2 Wochen meist abklingen.

Häufig: Schwindel, Schwächegefühl, Hautrötung (Flush), Tachykardie, Hypotonie, orthostatische Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Kollapsneigung, paradoxe Bradykardie mit Synkope, allergische Hautreaktionen, Hautausschlag.

Selten bis sehr selten: Methämoglobinämie (besonders bei Überdosierung), schwere allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, Verstärkung von Engwinkelglaukom, exfoliative Dermatitis.

Toleranzentwicklung: bei kontinuierlich hohen Spiegeln Wirkungsabschwächung, daher nitratfreies Intervall wichtig. PETN gilt als weniger toleranzanfällig als kurz wirkende Nitrate.

Wechselwirkungen

• Phosphodiesterase 5 Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil): kontraindizierte Kombination, weil massive Hypotonie mit Schock möglich ist. Mindestabstand 24 Stunden (Sildenafil, Vardenafil) bzw. 48 Stunden (Tadalafil).
• Riociguat: kontraindiziert wegen schwerer Hypotonie.
• Antihypertensiva: additive Hypotonie, Vorsicht bei Kombination, Dosisanpassung.
• Diuretika: bei Volumenmangel verstärkte hypotensive Wirkung.
• Trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika: orthostatische Hypotonie verstärkt.
• Alkohol: verstärkte Vasodilatation und Hypotonie.
• Acetylsalicylsäure und andere NSAR: theoretische Reduktion der antianginösen Wirkung, klinische Relevanz unklar.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: in der Regel nicht empfohlen, weil begrenzte Daten vorliegen. Bei zwingender Indikation strenge Risiko Nutzen Abwägung. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch unklar, Vorsicht.

Kinder: nicht für Kinder zugelassen, weil keine ausreichenden Daten vorliegen.

Kontraindikationen: bekannte Überempfindlichkeit gegen Nitrate, schwere Hypotonie, Schock, akute Kreislaufinsuffizienz, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Anämie, erhöhter intrakranieller Druck, gleichzeitige Anwendung von PDE 5 Inhibitoren oder Riociguat, Engwinkelglaukom.

Vor Therapie: ausführliche kardiovaskuläre Anamnese, Blutdruck, EKG, ggf. Ergometrie, Komedikation prüfen.

Während der Therapie: regelmäßige klinische Verlaufskontrolle, Anfallsfrequenz, Blutdruck, Verträglichkeit. Bei Verschlechterung der Symptomatik kardiologische Reevaluation.

Lebensstil: Risikofaktoren der KHK ansprechen (Rauchen, Bluthochdruck, Lipide, Diabetes, Bewegung). Adhärenz ist wichtig, abruptes Absetzen vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit: zu Therapiebeginn und nach Dosisanpassungen wegen Schwindel und Hypotonie nicht autofahren oder schwere Maschinen bedienen. Im stabilen Verlauf in der Regel möglich.

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• Metoprolol, Beta Blocker bei stabiler Angina

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Pentaerythrityltetranitrat Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK), Leitlinien zur stabilen Angina pectoris
• AWMF Nationale VersorgungsLeitlinie chronische KHK