Itraconazol: Wirkung bei Pilzinfektionen

Itraconazol (Handelsnamen Sempera, Itracol sowie Generika) ist ein Triazol Antimykotikum mit breitem Wirkspektrum gegen Hefen, Schimmelpilze und dimorphe Pilze. In Deutschland ist es seit den 1990er Jahren etabliert und in mehreren Indikationen zugelassen, von oberflächlichen Hautmykosen bis zu invasiven Pilzerkrankungen wie Aspergillose und Sporotrichose. Itraconazol ist in Form von Hartkapseln, oraler Lösung und intravenöser Zubereitung verfügbar. Eine korrekte Wahl der Darreichungsform ist klinisch wichtig, weil Bioverfügbarkeit und therapeutische Spiegel sich deutlich unterscheiden.

Die Substanz hat ein anspruchsvolles pharmakologisches Profil. Sie hemmt CYP3A4 und P Glykoprotein stark, was zu zahlreichen klinisch relevanten Wechselwirkungen führt. Außerdem sind Resorption und Wirkspiegel von Itraconazol stark von Magensäure abhängig. Wer Protonenpumpenhemmer nimmt oder eine eingeschränkte Säureproduktion hat, profitiert von der oralen Lösung statt der Kapseln, weil die Lösung unabhängiger vom pH Wert resorbiert wird.

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt das pilzliche Enzym Lanosterol 14 alpha Demethylase, ein Cytochrom P450 abhängiges Enzym, das für die Synthese von Ergosterol entscheidend ist. Ergosterol ist Hauptbestandteil der pilzlichen Zellmembran und für deren Stabilität essentiell. Durch die Hemmung der Ergosterol Synthese sammeln sich toxische Sterol Vorstufen, die Membran wird durchlässig und das Pilzwachstum kommt zum Erliegen. Bei Hefen wirkt Itraconazol fungistatisch, bei Aspergillus oft auch fungizid.

Itraconazol wirkt gegen ein breites Spektrum: Candida Spezies einschließlich vieler Non Albicans Stämme, Aspergillus, Cryptococcus, Dermatophyten, Histoplasma, Blastomyces und Sporothrix. Schwächen bestehen bei Candida glabrata und C. krusei sowie bei einzelnen Aspergillus Stämmen mit reduzierter Empfindlichkeit. Das pharmakokinetische Profil ist komplex: Die Halbwertszeit beträgt etwa 21 Stunden, der aktive Metabolit Hydroxyitraconazol verlängert die effektive Wirkdauer.

Die orale Bioverfügbarkeit ist bei Hartkapseln stark abhängig von einer sauren Magensäuresituation und der gleichzeitigen Einnahme einer kalorienreichen Mahlzeit. Die orale Lösung wird besser nüchtern resorbiert und erreicht höhere Plasmaspiegel. Itraconazol verteilt sich gut im Gewebe einschließlich Haut, Nägel und Lunge, weniger gut ins zentrale Nervensystem. Der Abbau erfolgt überwiegend hepatisch über CYP3A4.

Anwendungsgebiete

• Onychomykose (Nagelpilz) durch Dermatophyten oder Candida, Pulse Therapie etabliert
• Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis bei ausgedehnten oder rezidivierenden Verläufen
• Pityriasis versicolor bei ausgedehntem Befund
• Vulvovaginale Candidose bei rezidivierender Form, ergänzend zu topischer Therapie
• Aspergillose, sowohl invasiv als auch chronisch pulmonal, häufig nach Voriconazol als Sequenztherapie
• Histoplasmose, Blastomykose, Sporotrichose, vor allem in der Reisemedizin und bei Reisenden aus Endemiegebieten
• Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten, etwa nach Stammzelltransplantation, individuell entschieden

Itraconazol ist nicht erste Wahl bei Candida Sepsis (hier Echinocandine wie Caspofungin) und bei ZNS Aspergillose (Voriconazol bevorzugt wegen besserer Liquorgängigkeit).

Dosierung und Einnahme

Onychomykose: Pulse Therapie mit 200 mg zwei mal täglich über sieben Tage, gefolgt von einer dreiwöchigen Pause. Zwei bis drei Pulse für Fingernägel, drei bis vier Pulse für Zehennägel. Alternativ kontinuierliche Therapie mit 200 mg täglich über 6 bis 12 Wochen.

Tinea corporis und cruris: 100 mg zwei mal täglich über 7 bis 15 Tage, je nach Ausdehnung.

Vulvovaginale Candidose: 200 mg zwei mal täglich für einen Tag, in rezidivierenden Verläufen längere Therapieschemata nach Resistenzlage.

Invasive Aspergillose: 200 mg zwei mal täglich oral oder intravenös, in der Akutphase oft 600 mg pro Tag. Die Therapiedauer ist mehrere Wochen bis Monate, je nach Ansprechen und Immunstatus.

Einnahme der Hartkapseln: mit einer kalorienreichen Mahlzeit, weil Magensäure und Fett die Resorption verbessern. Möglichst nicht mit Säurehemmern kombinieren.

Einnahme der oralen Lösung: nüchtern, mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit, weil die Resorption pH unabhängiger ist.

Niereninsuffizienz: bei oraler Therapie meist keine Dosisanpassung. Die intravenöse Lösung mit Cyclodextrin Träger ist bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR unter 30) kontraindiziert wegen Akkumulation des Trägermaterials.

Leberinsuffizienz: Vorsicht, Dosisreduktion bei moderater Einschränkung, bei schwerer Leberfunktionsstörung Alternativen erwägen.

Nebenwirkungen

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Erhöhung der Lebertransaminasen, Ödeme, Hypertonie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Schwindel, Müdigkeit.

Selten, aber relevant: Hepatotoxizität bis hin zum akuten Leberversagen, kongestive Herzinsuffizienz vor allem bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen, Lungenödem. Itraconazol hat einen Black Box Hinweis bei Anwendung in der Onychomykose, dass es nicht bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder einer Vorgeschichte davon eingesetzt werden soll.

Endokrin: Hemmung der Steroidhormonsynthese mit möglichen Auswirkungen auf Cortisol, Aldosteron und Geschlechtshormone.

Kardial: QT Verlängerung, vor allem in Kombination mit anderen QT verlängernden Substanzen oder Elektrolytstörungen.

Allergische Reaktionen: selten Stevens Johnson Syndrom, DRESS Syndrom, Anaphylaxie.

Wechselwirkungen

• CYP3A4 Substrate (Statine wie Simvastatin oder Atorvastatin, Calcium Antagonisten, Immunsuppressiva wie Tacrolimus oder Sirolimus, einige Onkologika): Spiegel steigen deutlich, Risiko für Toxizität, gegebenenfalls Dosisanpassung oder Therapiewechsel.
• Direkte orale Antikoagulantien (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban): Spiegelerhöhung durch CYP3A4 und P Glykoprotein Hemmung, erhöhtes Blutungsrisiko, Kombination kritisch.
• QT verlängernde Wirkstoffe (Methadon, Amiodaron, Citalopram, Domperidon, einige Makrolide): kumulative QT Verlängerung mit Risiko Torsade de Pointes.
• Säurehemmer (Protonenpumpenhemmer, H2 Blocker, Antazida): reduzieren Resorption der Itraconazol Kapseln. Auf orale Lösung ausweichen oder mit saurem Getränk kombinieren.
• CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut, Efavirenz): erniedrigen Itraconazol Spiegel, oft Therapieversagen, Kombination möglichst vermeiden.
• Mutterkornalkaloide, Pimozid, Quinidin, Cisaprid, Astemizol, Terfenadin: kontraindiziert wegen Risiko schwerer Arrhythmien.
• Glukokortikoide: Spiegelerhöhung möglich, additives Cushing Risiko bei längerer Komedikation.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: Itraconazol kann teratogen wirken und ist bei Onychomykose und anderen nicht lebensbedrohlichen Indikationen kontraindiziert. Bei lebensbedrohlicher Pilzinfektion individuelle Nutzen Risiko Abwägung. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen während der Therapie und mindestens zwei Monate danach eine zuverlässige Verhütung. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch, Stillen unter Therapie nicht empfohlen.

Kinder: Datenlage begrenzt, Anwendung in pädiatrischer Indikation nur in spezialisierten Zentren.

Ältere Patienten: wegen Risiken kongestive Herzinsuffizienz und QT Verlängerung sorgfältige Anamnese und EKG vor Therapie.

Vor Therapiebeginn: Anamnese, EKG, Leber und Nierenwerte, Elektrolyte. Bei Patienten mit Risikofaktoren Therapeutic Drug Monitoring der Plasmaspiegel, vor allem bei Aspergillose.

Lange Therapie der Onychomykose: Patienten profitieren zusätzlich von guter Fußhygiene, Abtrocknen zwischen den Zehen, atmungsaktivem Schuhwerk und Wechsel der Schuhe. Ohne diese Maßnahmen sind Rezidive häufig.

Lebensstil: kein Alkoholmissbrauch während Therapie, weil das Hepatotoxizitätsrisiko steigt. Patienten mit Diabetes profitieren von guter Stoffwechseleinstellung, weil rezidivierende Pilzinfektionen ein Hinweis auf entgleiste Werte sein können.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Gelbe Liste, Itraconazol Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF, Leitlinien zu invasiver Pilzinfektion und Onychomykose
• ECIL, European Conference on Infections in Leukemia